基于CRISPR的基因编辑疗法有望在今年首次获得批准上市，而在治疗阿尔茨海默病方面，基于CRISPR的创新疗法也有望挺进临床试验阶段。日前，在阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）上，来自加州大学圣地亚哥分校和杜克大学的两支研究团队分别报告了各自的最新研究成果。AAIC的新闻稿表示，这些进展和阿尔茨海默病在研疗法的多元化，显示最近获得FDA批准的疗法只是攻克阿尔茨海默病的开始。

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加州大学圣地亚哥分校的研究团队介绍了靶向淀粉样蛋白前体（APP）的基因编辑策略。APP会被不同的蛋白酶切割，当被α分泌酶切割时，会生成名为sAPPα的多肽片段，这种多肽片段具有神经保护作用。而当APP被β分泌酶切割时，则最终会产生β淀粉样蛋白，这被认为是与阿尔茨海默病病理学相关的重要蛋白。

▲APP被不同蛋白酶切割可以产生神经保护或病理蛋白（图片来源：参考资料[6]）

研究团队的目标是通过CRISPR基因编辑技术切除APP蛋白C端的一小部分，在防止APP被β分泌酶切割的同时，增强sAPPα的水平。在小鼠动物模型中，科学家们发现，通过CRISPR基因编辑产生的截短APP蛋白在野生型小鼠中并没有引发任何不良反应，而在阿尔茨海默病模型小鼠中，利用腺相关病毒（AAV）载体递送基因编辑系统进入小鼠体内导致淀粉样蛋白沉积和相关神经炎症生物标志物的显著减少。同时，具有神经保护功能的sAPPα水平显著增加。

研究人员表示，由于APP介导细胞中很多正常功能，这一策略的目标不是敲除APP，而是降低β淀粉样蛋白的产生。不过有些业界专家仍然对这种基因编辑策略的安全性表示担忧。APP基因的共同发现者，哈佛大学医学院的Rudolph Tanzi教授表示，β淀粉样蛋白是大脑抵抗外来病菌入侵的重要防护机制之一，如果通过基因编辑减少β淀粉样蛋白，大脑抵抗感染的能力可能减弱。此外，清除β淀粉样蛋白可能导致神经突触的过度兴奋。

很多基因影响阿尔茨海默病发病风险，其中影响力最大的一个基因称为APOE ε4。携带一个拷贝的APOE ε4会增加患病风险2-3倍，而携带两个拷贝的人群患病风险增加8-12倍。

杜克大学的研究团队开发了一种基于CRISPR的表观遗传学疗法平台，它使用没有酶切割活性的Cas9，将激活或者抑制基因转录的因子携带到靶标基因附近，在不切割DNA的情况下，抑制或激活靶标基因的转录。

在AAIC上，研究人员报告，特异性靶向APOE ε4的表观遗传学疗法在不影响其它APOE等位基因的情况下，在人类诱导多能干细胞构建的类器官模型和小鼠模型中，均显著降低APOE ε4的表达水平。这提供了一种治疗甚至预防阿尔茨海默病的新策略。

杜克大学的研究团队成员已经建立了名为CLAIRIgene的初创公司，利用这一技术平台开发阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病的创新疗法。公司创始人之一，杜克大学的Ornit Chiba-Falek教授表示，这些进展提供了概念验证，下一步该公司将进行支持IND申请的研究。

在APP和APOE之外，阿尔茨海默病的病理发生还涉及多种其它基因，包括PSEN2，PSEN1等等。这些基因都可能成为基因编辑疗法的靶标。基因编辑可以用于纠正基因突变，激活或者抑制基因表达，以及生成具有治疗/保护功能的蛋白。

不过利用基于CRISPR的基因编辑技术治疗阿尔茨海默病也需要面对多重挑战。其中安全和有效的递送方式是需要解决的重大挑战之一。现有的AAV载体会激发免疫系统的免疫反应，从而减弱基因编辑疗法的效果，从安全性角度来讲，非病毒载体可能具有更低的免疫原性，不过非病毒载体的配方仍然需要进一步优化。

此外，针对中枢神经系统疾病的疗法需要穿越血脑屏障，目前通过核磁共振成像监测药物递送到大脑的技术允许神经外科医师将药物直接、准确和一致地递送到受特定疾病影响的脑区。AskBio公司中枢神经系统（CNS）基因疗法临床开发副总裁Amber Van Laar博士在接受药明康德内容部采访时表示，这一技术正在被用于递送该公司治疗帕金森病的基因疗法。

不过，因为淀粉样蛋白沉积出现在广泛的大脑区域中，治疗阿尔茨海默病需要将疗法递送到更为广泛的区域，基因编辑疗法的递送和编辑效率也仍然需要得到提高。虽然基于CRISPR系统治疗阿尔茨海默病的创新疗法仍然处于早期阶段，但是它们也给患者带来新的希望。阿尔茨海默病协会首席科学官Maria C. Carrillo博士表示，非常欢迎这样的研究，它们利用前沿科技推动阿尔茨海默病的治疗和预防。“我们的愿景是未来将有多款疗法针对这一复杂疾病的不同方面，这些疗法可以联合使用，通过互补增强疗效，降低风险，中止疾病的进展，最终治愈阿尔茨海默病和其它痴呆症。”