诺华、拜耳等投资布局，恒瑞医药、远大医药等也在研发，核药的开发前景有多大？

2023年以来，放射性药物领域迎来不少进展，这一领域掀起了一波小高潮。今年3月，诺华（Novartis）宣布与Bicycle Therapeutics公司达成超17亿美元合作，开发基于双环肽的放射性偶联药物（RDC）；4月，诺华又与3B Pharmaceuticals达成超4亿美元合作，获得后者的肽靶向放射性药物某些权利；5月，拜耳（Bayer）公司也宣布与Bicycle公司达成超17亿美元合作，双方将为几个未公开的肿瘤学靶标开发双环肽放射性偶联药物。在中国，恒瑞医药、远大医药等公司的多款放射性药物也于今年获批临床。这些进展也引起了行业对这类创新疗法的关注。

那么，放射性药物是什么？它们有望解决目前癌症治疗领域的哪些难题？展望未来，放射性药物的发展有哪些创新方向，同时又面临哪些挑战？本文中，就让我们根据今年5月发表在Annals of Oncology上的一篇综述以及一些公开资料来了解下。

“核药”：抗肿瘤药物开发的新方向

放射性药物又称“核药”，是指含有放射性核素、供医学诊断和治疗的一种特殊药物。据Annals of Oncology上发表的综述介绍，除了游离碘、某些放射性金属（例如²²³Ra）以及放射性微球，其余放射性药物都使用“配体-连接子/螯合剂-放射性同位素”这一基本结构，它们利用放射生物学原理，通过对肿瘤部位的粒子辐射来杀死癌细胞。

其中，放射性核素可以释放α或β粒子；靶向配体主要包括多肽、小分子、抗体等，它们起到“锚定”作用，可将治疗性放射性同位素固定在肿瘤内部或附近；而连接子/螯合剂的作用则是捕获α或β粒子。

▲以靶向PSMA的诊断/治疗药物为例的放射性药物基本结构（）截图来源：参考资料[1]

放射性药物可以分为诊断用药和治疗用药，其已经被证明是非常有效的抗癌手段之一。更重要的是，这类疗法有望从两个途径解决肿瘤异质性靶标表达带来的挑战，而该挑战正是传统癌症治疗有效性的主要限制之一。在诊断方面，放射性药物允许临床医生在治疗前评估不同病变之间异质性靶标表达的程度；在治疗方面，放射性同位素（如发射β-辐射的放射性同位素）可能会对邻近的靶阴性肿瘤细胞产生细胞毒性旁观者效应，这使得放射性药物有望对靶点微小变化的肿瘤具有明显的优势。

此外，根据辐联医药联合创始人、董事会主席兼首席执行官孙沛淇先生早先接受药明康德内容团队专访时介绍，在放射性药物开发时，研究人员可以通过成像来计算影响疗效和安全性的用药剂量，同时利用同一配体可分别开发针对特定靶点的诊断和治疗产品，构建肿瘤诊断-治疗-疗效评估闭环，这是核药独特的“诊疗一体化”优势。

图：通过外部放疗（a）和放射性药物（b）治疗的细胞放射分布。放射性药物通过静脉给药传递到目标肿瘤，目标肿瘤细胞吸收一定剂量的辐射，后者随时间呈指数递减。肿瘤肿块周围细胞将接受其他靶细胞的吸收剂量和交叉剂量。而在外部放疗中，辐射束直接照射肿瘤组织，也会影响健康细胞(b)。（截图来源：参考资料[3]）

放射性药物开发的另一个潜在优势是可能具有较高的开发成功率。根据Annals of Oncology上的这篇综述介绍，新药开发的失败率往往高达90%，从临床前研究到临床试验的过渡被称为“死亡之谷”，尤其是在肿瘤领域。而在放射性疗法开发过程中，靶向显像剂能够早期评估预期靶标和放射性标记配体的生物分布，并根据这些数据评估新药开发项目，从而提高新药开发的成功率。

核药临床试验数量激增

得益于一些重要的里程碑进展，肿瘤检测的新型成像技术日益普及，小分子、多肽和抗体技术的进步以及基于放射性疗法的新靶点、新的放射性核素递送机制的确定等等，放射性疗法的临床试验数量近年来正在大幅增长。根据2022年发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述，预计于2022~2029年期间，放射性药物市场规模的年复合增长率最高可达到19.6%。

▲放射性药物市场规模（截图来源：参考资料[2]）

该文章指出，自分化型甲状腺癌治疗产品[¹³¹I]于上世纪70年代获批以来，目前全球范围内已有至少9款放射性药物获得美国FDA或欧盟EMA批准上市。比较有代表性的进展是FDA于2013年批准了拜耳的氯化镭[²²³Ra]注射液（商品名：Xofigo）上市，这是全球首个α-粒子辐射放射性治疗药物，它通过与骨骼中的羟基磷灰石形成复合物而选择性地靶向骨转移区域，治疗去势抵抗性前列腺癌骨转移患者。

靶向生长抑素受体（SSTR）的放射性药物的开发是该领域的另一个里程碑进展。尤其是FDA于2018年批准了诺华开发的¹⁷⁷Lu-dotatate上市，这是首个获批的治疗性多肽药物偶联物（PDC），其改善了SSTR阳性神经内分泌肿瘤（NET）患者的治疗状况，同时，生长抑素类似肽的内化特性使放射性同位素递送至肿瘤细胞成为可能。

另一个重要进展是FDA于2022年3月批准诺华开发的靶向PSMA的放射性药物Pluvicto（曾用名：¹⁷⁷Lu-PSMA-617），该药的获批标志着放射性药物开始用于治疗前列腺癌这类更为常见的恶性肿瘤。

目前，在海外，还有多款放射性药物正在进行临床开发，包括了RDC、放射性微球等多种新药类型。根据Annals of Oncology，这些在研新药针对的靶点包括CD33、CD37、CD45、B7-H3、FAP、IGF-1R、CA9、LAT-1、PSMA，拟开发适应症涵盖急性髓系白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、胶质母细胞瘤、肾透明细胞癌等。

数据来源：Annals of Oncology（参考资料[1]）

在中国，近年来也有多家公司正在致力于研发放射性疗法，其中许多也已在中国进入临床阶段。例如，远大医药早在2020年就与Telix Pharmaceuticals公司等达成超2亿美元合作，引进了后者六款创新RDC产品在大中华区的开发和商业化权益。2023年以来，该公司开发的靶向SSTR的RDC产品ITM-11、靶向LAT-1的RDC产品TLX101已在中国获批临床，分别用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤、胶质母细胞瘤。根据远大医药公开资料介绍，该公司的核药抗肿瘤诊疗版块已经储备13款创新产品，覆盖肝癌、脑癌等8个癌种。

同时，还有多家中国公司开发的放射性疗法已获批临床，例如：恒瑞医药的放射性治疗1类新药获批临床，针对的适应症为PSMA阳性前列腺癌患者；晶核生物靶向PSMA的RDC产品“镥[¹⁷⁷Lu]JH020002注射液”（管线代号为：JH02）在中国获批临床，针对前列腺癌；东诚药业¹⁷⁷Lu-LNC1004注射液在美国获批临床，拟用于治疗FAP阳性表达的晚期实体瘤成年患者等等。

除此之外，包括先通医药、核欣医药、辐联医药等在内的一些中国公司也在开发放射性药物。其中：先通医药于今年7月刚宣布完成超11亿元人民币新一轮融资；核欣医药于今年3月宣布完成超亿元人民币A轮融资；辐联医药于2022年先后获得1000万美元种子轮融资、近2.5亿人民币A轮融资，以及于2022年底宣布以2.45亿美元收购Focus-X Therapeutics公司，后者是一家基于自身专有的多肽工程技术开发靶向放射性药物来治疗癌症的公司。这些也进一步反映了行业对放射性药物开发领域的信心。

值得注意的是，还有一些中国公司在开发放射性微球这一形式的放射性药物。比如：远大医药引进的钇[90Y]微球注射液已经于2022年在中国获批，用于治疗结直肠癌肝转移患者；纽瑞特医疗自主研发的钇[90Y]炭微球注射液已经在中国获批临床，用于治疗原发性和转移性肝癌。在临床治疗中，这类选择性内照射疗法（SIRT）用放射性微球通过介入手术灌注至患者体内，可以精准快速杀死肿瘤细胞。

未来发展方向和挑战

Annals of Oncology上的这篇综述认为，未来的放射性疗法有望从新靶点、新配体、新的放射性同位素和联合疗法四个方向取得新的进展。目前，科研人员正在开发针对多种新的生物学靶点的放射性药物，如靶向CXCR4的药物可用于血液恶性肿瘤，靶向FAP3的药物可用于多种富含基质的癌症，靶向NTR1的药物可用于胰腺癌等等。此外，还有研究人员正在探索开发靶向CCK2-R、GRP-R和整合素受体等的放射性药物。

针对新配体，在传统的多肽、小分子之外，单抗、纳米抗体等均有望发挥其作为靶向配体的优势。比如，纳米抗体由于体积小、溶解度高，在体内具有良好的组织穿透性等优点。而开头提到的Bicycle Therapeutics公司的双环肽技术则是在多肽中引入化学修饰，从而使双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，为开发精准靶向肿瘤抗原的放射性药物提供了具有高亲和力、高选择性和高渗透性的配体。

扩大治疗性放射性同位素的范围以及更多地利用α粒子疗法，也是一个潜在的创新方向。与β射线相比，α粒子在组织中生效的距离更短，能允许选择性杀死目标癌细胞的同时保留周围的健康组织。

此外，利用具有协同效应的联合治疗途径也有望进一步提高放射性药物的临床效果，比如将放射性药物与免疫检查点抑制剂、抑制DNA修复的“合成致死”新药等联用，也是目前该领域的一个研究方向。

▲放射性药物有望与多种其他疗法联合使用（截图来源：参考资料[2]）

值得注意的是，尽管放射性疗法的发展前景令人期待，但其当前依然面临诸多挑战，包括生产、分配和存储等方面。例如，由于放射性药物具有半衰期，会在一定时间内渐渐“消失”，这使得对于放射性药物的生产条件和全球物流时效把控都非常有挑战性。另一个挑战是人才短缺。放射性药物属于多学科交叉领域，其研发也需要多领域的科学家及跨领域的专业人才共同合作。目前该领域迫切需要新一代放射化学家、核物理学家等，以工业规模安全设计、制造和生产放射性治疗药物等等。

我们希望随着科学的进展和技术的突破，放射性药物开发领域会迎来更多的进展，为更多的患者带来新的治疗选择！