日前，行业媒体Evaluate发布的年度报告中，着重介绍了10款值得关注的在研新药。根据Evaluate的评估，这些在研项目均具有成为重磅疗法的潜力。值得一提的是，这10款潜在重磅疗法中只有两款抗癌疗法，它们治疗的疾病呈多元化趋势，其中，治疗心血管代谢疾病的在研新药有三款上榜，治疗神经系统疾病的两款在研新药上榜。下面我们来看一看这些潜在重磅疗法将有望造福哪些患者。
Sotatercept是一款潜在“first-in-class”IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。它将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。它是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。今年3月公布的3期临床试验结果显示，在肺动脉高压患者中，sotatercept在治疗24周后将患者的6分钟行走距离（6MWD）与基线相比提高40.8米，达到试验主要终点。此外，与安慰剂相比，在中位随访时间为32.7周时，它将患者的疾病临床恶化或死亡风险降低84%。
▲Sotatercept显著改善肺动脉高压患者的6分钟行走距离（图片来源：参考资料[3]）
目前，sotatercept用于治疗肺动脉高压的新药申请正在接受FDA的审评，默沙东表示，sotatercept具有和重磅抗癌疗法Keytruda一样成为基石性疗法的潜力。Datopotamab deruxtecan（第一三共/阿斯利康）
Datopotamab deruxtecan是一种由人源化、靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（Trop2）的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接的抗体偶联药物（ADC）。DXd具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。而且此药物具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。今年7月，第一三共/阿斯利康宣布datopotamab deruxtecan在治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期临床试验中达到无进展生存期（PFS）的主要终点。与标准化疗相比，在经治晚期或转移性NSCLC患者中显著提高PFS。在中期评估时，总生存期（OS）数据尚未成熟。Datopotamab deruxtecan目前在12项临床试验中接受检验，包括乳腺癌等多种癌症类型。
CagriSema包含了GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）与长效胰淀素（amylin）类似物cagrilintide。GLP-1是调控血糖的激素，而胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。
去年8月公布的2期临床试验结果显示，CagriSema与司美格鲁肽或cagrilintide单药治疗相比，在体重超重的2型糖尿病患者中，导致糖化血红蛋白水平（HbA1c）和体重更大幅度的下降。经过32周的治疗后，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的HbA1c分别下降2.18、1.79与0.93个百分点。此外，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的体重分别下降了15.6%、5.1%与8.1%。目前CagriSema治疗超重或肥胖患者的3期临床试验已经展开，预计在2024或2025年获得结果。Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。今年7月公布的3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2结果显示，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。
▲TRAILBLAZER-ALZ 2试验设计与结果摘要（图片来源：参考资料[4]）
礼来已在今年第二季度完成向美国FDA上市申请的递交，并预计在今年年底获得审评结果。KarXT（Karuna Therapeutics）
KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，受体激动剂xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。再鼎公司拥有这款创新疗法在大中华区的研发权益。值得提及的是，这两种药物经不同的肝脏酶代谢，意味着药物间的相互作用可能更少。此外，Karuna Therapeutics公司时任首席执行官Steve Paul博士在2020年于药明康德全球论坛时曾说道：“我们非常关注精神分裂症疾病，这是一种非常复杂的疾病。在这一领域，自上世纪50年代氯丙嗪被发现以来，真正的创新几乎不存在。现在，这一切开始改变。人类对大脑的理解产生了根本性的变化，了解了能够提高阿尔茨海默病风险的基因，对精神病发作和抑郁症生理学信号通路也有了更深刻认识。正因为如此，我们能够以更有效的方式对疾病进行干预。”
▲Steve Paul博士在2020药明康德全球论坛上分享创新药物开发的洞见
今年3月，KarXT在名为EMERGENT-3的3期临床试验中达到主要终点，接受治疗5周后，KarXT组精神分裂症患者的阳性和阴性症状量表（PANSS）总分与安慰剂组相比，获得统计显著并具有临床意义的改善。KarXT组的PANSS降低20.6分，比安慰剂组多减少8.4分（p<0.0001）。
Karuna Therapeutics预计在今年第三季度向美国FDA递交新药申请。mRNA-1647是一款由6种mRNA构成的巨细胞病毒（CMV）疫苗，5种mRNA编码CMV与细胞膜结合的五聚体复合物的不同亚基，一种mRNA编码糖蛋白B（gB）。这些蛋白对CMV感染上皮细胞和成纤维细胞非常重要。mRNA-1647旨在激发对这些蛋白的免疫反应，从而预防CMV感染。育龄期女性CMV预防是一项亟待解决的临床需求。CMV病毒属于疱疹病毒家族，这一病毒感染通常症状轻微或者没有症状，世界上大部分成人都被CMV感染过，它可以一直潜伏在宿主的细胞内。然而，世界上1/150的新生儿会出现先天性CMV感染，它是造成先天缺陷的首要感染性原因。大约20%受到感染的婴儿会产生长期缺陷，25%受到感染的婴儿会出现听力丧失。目前，mRNA-1647预防CMV感染的3期临床试验已经完成80%参与者注册，Moderna计划在年底之前完成全部参与者的注册。
Iptacopan是一种特异性靶向补体因子B的潜在“first-in-class”抑制剂，该靶点是替代补体通路的关键蛋白。Iptacopan在C5补体通路的上游发挥作用，既能阻止PNH的血管内溶血，也可以防止血管外溶血的发生。今年4月，诺华宣布iptacopan在治疗此前未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的3期临床试验中达到主要终点。约92.2%的患者在接受iptacopan治疗24周后，在不需要输血的情况下血红蛋白水平提高2 g/dL以上。Iptacopan是诺华公司的重点开发项目之一，目前正针对多种其他补体介导性疾病（CMDs）进行临床开发，包括C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、非典型溶血性尿毒症综合症（aHUS）、狼疮性肾炎（LN）以及血液疾病免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和冷凝集素病（CAD）。Resmetirom（Madrigal Pharmaceuticals）
Resmetirom是一种潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，旨在靶向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的关键基础病因。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NASH。去年12月，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布关键性临床试验MAESTRO-NASH达到组织学主要终点。更多接受resmetirom治疗的患者获得NASH症状缓解，非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）降低≥2分，且肝纤维化无恶化；以及肝纤维化至少改善一个阶段，且NAS无恶化。Madrigal Pharmaceuticals在今年7月宣布，已经完成向美国FDA滚动提交resmetirom的新药申请，用于治疗伴肝纤维化的NASH成人患者，有望成为首款获批NASH疗法。
Aficamten是一款选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，旨在抑制与肥厚型心肌病（HCM）相关的心肌过度收缩。在临床前模型中，aficamten通过在一个独特的选择性别构结合位点直接与心肌肌球蛋白结合，从而阻止肌球蛋白进入产力状态，降低心肌收缩力。Aficamten已经获得了美国FDA授予治疗出现症状的梗阻性HCM的突破性疗法认定。目前，它正在名为SEQUOIA-HCM的关键性3期临床试验中接受评估，预计在今年第四季度获得结果。同时，Cytokinetics公司也已经开展另一项3期临床试验，在出现症状的梗阻性HCM患者中比较aficamten与肾上腺β受体阻断剂metoprolol的效果。Tiragolumab是一款靶向TIGIT的单克隆抗体。TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），是癌症免疫学领域广受关注的免疫检查点蛋白。同时阻断PD-1和TIGIT信号通路，能够产生协同作用，增强肿瘤内CD8阳性T细胞的抗癌活性。
今年8月，罗氏旗下基因泰克公司宣布，tiragolumab与PD-L1抑制剂Tecentriq联用，在治疗PD-L1高表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的3期临床试验中，在第二次中期分析时显示出OS改善的趋势。接受tiragolumab与Tecentriq联合疗法患者的中位总生存期估计值为22.9个月（95% CI：17.5-NE），Tecentriq单药治疗组为16.7个月（95% CI：14.6-20.2），风险比（HR）为0.81（95% CI：0.63-1.03）。不过目前数据尚未成熟，与Tecentriq单药治疗相比，未达到统计学显著差异。基因泰克将持续进行该试验直至完成最终OS分析。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的1b/2期临床试验结果显示，tiragolumab与目前的一线肝癌疗法Tecentriq/Avastin联用，显著提高晚期肝细胞癌患者的客观缓解率。Tiragolumab三联疗法组的客观缓解率（ORR）为42.5%，是对照组（11%）的接近4倍。Tiragolumab三联疗法组的中位PFS为11.1个月，对照组为4.2个月。在一线疗法中加入tiragolumab让疾病进展和死亡风险降低58%。
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