近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。其中：Beam Therapeutics公司经四重碱基编辑的现货型CAR-T细胞疗法进入临床开发阶段。CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授领导的研究团队开发的创新技术有望使用一款CAR-T疗法治疗大部分血液癌症。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

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———✦研发进展✦———

Beam Therapeutics公司日前宣布，该公司经四重碱基编辑的同种异体CAR-T细胞疗法BEAM-201，在治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/T细胞淋巴母细胞淋巴瘤的1/2期临床试验中，完成首例患者给药。新闻稿指出，这是首款进入临床开发阶段的四重碱基编辑，同种异体CAR-T疗法，也是在美国首次进入临床开发的碱基编辑在研疗法。BEAM-201的多重碱基编辑旨在消除CD7、TRAC、PDCD1和CD52基因的表达，减少对健康细胞的损伤、移植物抗宿主病和CAR-T细胞耗竭，并使BEAM-201能够避免受到靶向CD52的淋巴细胞清除预治疗的伤害，且能够使用同种异体的细胞来源。

Carisma Therapeutics公司日前公布了其靶向HER2的嵌合抗原受体巨噬细胞疗法（CAR-M）CT-0508的最新临床试验结果。试验结果支持单日一次大剂量输注的给药方式。CT-0508表现出良好的安全性，未发现剂量限制性毒性。生物标志物分析显示CT-0508改变肿瘤微环境（TME）的迹象。TME激活，肿瘤浸润淋巴细胞的扩增与患者应答之间具有相关性。Carisma公司首席医学官Debora Barton博士在第十届药明康德全球论坛上表示，在治疗实体瘤方面，CAR-M具有独特优势，因为巨噬细胞已经大量存在于实体瘤中，它们是肿瘤微环境中最常见的细胞，能够吞噬、杀死肿瘤细胞，它们还能处理、呈递各种新抗原。

▲CT-0508的1期临床试验结果（图片来源：Carisma公司官网）

Verismo Therapeutics公司宣布，利用其独有的KTR-CAR技术平台开发的CAR-T疗法SynKIR-110在治疗晚期卵巢癌的1期临床试验中完成首例患者给药。这一CAR-T疗法的嵌合抗原受体由两个部分组成，分别为与间皮素结合的膜蛋白受体和DAP12介导的信号传导部分。当CAR-T细胞未与癌细胞接触时，DAP12介导的信号不会被激活，而当CAR-T细胞遇到癌细胞后，DAP12介导的信号通路被激活，并激活T细胞。这一设计的目的是避免CAR-T细胞长时间激活，从而提高CAR-T疗法的持久性。

▲KTR-CAR技术平台的作用机制（图片来源：Verismo Therapeutics公司官网）

Opus Genetics公司宣布在研基因疗法OPGx-LCA5在治疗由于LCA5基因突变导致的莱伯先天性黑蒙（LCA）患者的1/2期临床试验中完成首例患者给药。OPGx-LCA5使用AAV8载体，将功能性LCA5基因精准递送到患者的视网膜外层。临床前研究显示，在疾病严重程度达到顶峰之前使用OPGx-LCA5可以保存视网膜结构和视觉功能。

CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授领导的研究团队在Science Translational Medicine发表研究，利用名为“表位碱基编辑（epitope base editing）”的新技术，开发出一种靶向白细胞共同抗原CD45的“通用型”CAR-T细胞。这种CAR-T细胞有潜力对抗大多数血液癌症，大大拓展了CAR-T细胞疗法的应用范围。

Umoja Biopharma宣布，该公司体内生成CAR-T细胞疗法的VivoVec技术平台在一项非人灵长类动物（NHP）研究中，有效和持久地生成CAR-T细胞，并表现出良好的耐受性。VivoVec技术平台通过称为VivoVec颗粒的第三代慢病毒载体技术，直接在患者体内生成靶向肿瘤的CAR-T细胞。这一“现货型”技术省去了与体外制造CAR-T细胞疗法相关的繁琐过程，有望提高CAR-T细胞疗法的可及性。

———✦合作、融资、M&A✦———

沙砾生物近日宣布完成6000万美元的B轮融资。本轮融资由中金公司（CICC）领投，获得的资金将用于支持该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）管线开发，包括其在研疗法GT101的关键性2期临床试验以及下一代基因编辑TIL产品。GT101是该公司的基因工程改造TIL疗法，通过表达细胞膜结合细胞因子，增强T细胞的生存和功能。

日前，日本大冢制药株式会社（Otsuka）与Shape Therapeutics宣布达成研发合作，利用Shape公司的独有腺相关病毒（AAV）衣壳发现平台和转基因工程化技术，设计和开发眼科创新治疗选择。Shape公司人工智能驱动的AAV衣壳发现平台将高通量筛选AAV变体和机器学习结合起来，发现创新AAV衣壳，并可直接进入非人灵长类动物进行活体生物选择，从而最大限度地提高临床转化。根据合作协议，Shape有资格获得超过15亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款。

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Kriya Therapeutics公司宣布完成对Tramontane Therapeutics公司的收购，囊获用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的基因疗法。Tramontane公司的基因疗法以AAV为载体，表达天然FGF21蛋白，该蛋白可对包括肝脏在内的多个器官产生有益的代谢影响。Kriya计划在2025年上半年将该在研基因疗法推向临床。

除了上述动态，本周细胞和基因疗法领域还有一些其它进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。