说到乳腺癌，大家应该并不陌生。根据世界卫生组织（WHO）乳腺癌是目前人类最常见癌症种类，更是女性癌症死亡的主要原因。人类与乳腺癌的战斗史，可以追溯到公元前30世纪的古埃及时代。在考古人员出土的约公元前3000年-2500年的古埃及艾德温·史密斯外科手术手稿（Edwin Smith Surgical Papyrus）中，就有乳腺癌病例的记载，但对于乳腺癌的治疗方法，该手稿上的记载是“无”。
随着科技进步和医学发展，科学家们已开发出一系列对抗乳腺癌的疗法。根据WHO，十月是乳腺癌防治月（Breast Cancer Awareness Month），借这个机会药明康德内容团队对乳腺癌治疗的“前世今生”进行梳理，与大家一道回顾乳腺癌治疗领域的漫长探索历程，并对现有获FDA批准乳腺癌治疗药物以及相关3期管线进行盘点。
关于乳腺癌病因的探索，最早可以追溯到希波克拉底（Hippocrates）时代。这名“医学之父”认为，乳腺癌是身体里的“黑胆汁”聚集过多引起的一种全身性疾病。在此基础之上，古罗马名医盖伦（Gallen）提出，如果乳腺肿瘤的位置易于切除，则可以通过手术进行治疗。也是从那时起，乳腺癌正式进入手术治疗时代。早期文献记载显示，当时乳腺癌手术主要以单纯肿瘤切除为主，而且病发率及死亡率非常高，患者预后极差。直到文艺复兴时期，科学家们才开始钻研乳腺解剖学和乳腺致病机理，手术也开始从只切除乳腺肿瘤扩大到切除肿瘤周围的一些组织甚至整个乳房。到了十八、十九世纪，这种“切、切、切”的理念又得到了外科医生的进一步“发扬光大”，因为医学界认为乳腺癌是一种局部疾病，通过扩大手术范围就有可能根治这种顽疾，其中美国外科专家威廉·豪斯泰德（William Halsted）博士更是凭此被载入了乳腺癌外科史册。1882年，豪斯泰德博士创立“乳腺癌根治术”（又称“Halsted手术”），将切除范围从乳腺拓宽到周围的淋巴和胸肌。在豪斯泰德博士看来，乳腺癌转移的第一站是区域淋巴结，随后才进入循环系统转移到身体其它部位，因此完整切除肿瘤及区域淋巴结就可能治愈乳腺癌，而切除胸肌可以避免肿瘤残余。根据豪斯泰德博士在1894年发布的数据，Halsted手术使乳腺癌手术复发率由当时的58%～85%降至6%，效果非常显著。但是该手术有一大缺点——会对患者身体造成永久性的损伤，而且研究人员后来发现它并没有提高患者的整体生存率。但在乳腺癌外科史上，Halsted手术仍具有重要意义，在20世纪上半叶之前，该手术一直是乳腺癌外科治疗的金标准。直到20世纪中叶以后，科学家逐渐认识到乳腺癌从发病起即是全身性疾病，盲目扩大切除区域并不能改善患者预后，Halsted手术才开始逐渐退出舞台。在Halsted手术诞生后的半个多世纪里，乳腺癌的治疗方法迎来了重大突破，除了放疗、化疗这两种癌症的通用疗法之外，一种乳腺癌特有的治疗方法也悄然出现。19世纪末，英国外科医生乔治·比特森（George Beatson）先生发现有些乳腺癌在患者停经后会暂时变小。曾经在苏格兰牧场工作过的比特森知道，摘除卵巢可以延长奶牛的泌乳期。这两种现象引发了比特森的大胆猜想：人类的卵巢也可能控制着乳腺细胞的增殖。事实证明，比特森的猜想是正确的。3例晚期转移乳腺癌患者在接受了卵巢切除手术后，她们的肿瘤生长的确得到了抑制。1896年，该研究成果在《柳叶刀》上一经发表，便引起了医学界的广泛关注，从此开启了乳腺癌内分泌治疗。比特森先生也因此被后人称为“癌症内分泌治疗之父”。不过当时的医学界并不明白其中的奥妙，直到半个多世纪后，雌激素受体（estrogen receptor，ER）被发现，科学家们才逐渐揭开了这层迷雾。今天的科学家们已经发现，雌激素、孕激素、生长激素等内分泌激素与乳腺癌的发生有着密切的联系。研究表明，大约60%的乳腺癌都是激素依赖型。因此，科学家们可通过开发抗激素药物来抑制这类癌细胞的生长。1978年，首个抗雌激素药物他莫昔芬（三苯氧胺，tamoxifen）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，标志着乳腺癌正式进入内分泌药物治疗时代。在过去四十年，乳腺癌内分泌治疗已取得长足的进步，除了以他莫昔芬为代表的选择性雌激素受体调节剂外，第三代芳香化酶抑制剂和促性腺激素释放激素激动剂类药物也相继登场。由于内分泌治疗是通过抑制或减少相关激素分泌来达到治疗目的，因此与手术、放疗、化疗相比，内分泌治疗的针对性和选择性更强，副作用较轻。20世纪70年代中叶，随着对人类基因研究的不断深入，科学家们发现人体内的一些基因会诱发癌症的发生。于是，科学家们开启了搜寻癌细胞生长的基因“帮凶”之旅。1985年，基因泰克（Genentech）的科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士与同事阿特·列文森（Art Levinson）博士发现了一个和人类表皮生长因子受体（EGFR，也叫HER1）基因很类似的基因，将它命名为HER2。1986年夏天，乌尔里希博士在一场研讨会上分享了HER2的故事，引起加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门（Dennis J. Slamon）教授的关注，两人开始了多年的合作。1987年，史莱门教授团队报道了HER2与乳腺癌的关联性：大约30%的乳腺癌细胞里，HER2基因的表达量极高，竟可达正常细胞的100倍！后续研究发现，乳腺癌HER2基因表达量越高，预后越差。这让研究人员灵光一现：如果通过药物控制住HER2这个“帮凶”，应该可以治疗这类乳腺癌患者。又因为HER2是一种受体蛋白，需要与配体结合才能发挥作用，所以科学家希望通过抗体来阻断HER2与配体的结合，进而抑制它的功能。然而当迈克尔·谢泼德（H. Michael Shepard）博士和他的同事们成功设计出适用于人体治疗的抗体时，由于公司第一个癌症疗法临床试验刚失败，尚处于初创期的基因泰克决定停止HER2临床试验，不再冒险支持这种尚未有成功先例的新药开发。这一度让HER2项目来到了死亡边缘。然而史莱门教授和基因泰克参与该项目的科学家们却并不死心。史莱门教授经常到基因泰克的办公大楼拦下路人，向他们介绍HER2项目令人印象深刻的研究数据。机缘巧合，基因泰克一位副总裁的母亲在当时被查出得了乳腺癌，深知患者多么需要新的治疗选择。他也成了HER2项目的支持者。大量无药可治的患者也纷纷表示愿意参加临床试验。在各方齐心协力的努力下，HER2项目得以重启。1998年9月25日，经历了长达十年的研发后，首个HER2靶向药物赫赛汀终于获批上市。从疗效上看，只接受化疗的乳腺癌患者一年死亡率是33%，加上赫赛汀后，死亡率减少到了22%。在乳腺癌乃至癌症的治疗史上，赫赛汀的问世都具有划时代意义——它是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个用于实体瘤治疗的靶向药物，开启了科学家探索癌症分子靶向药的大门。赫赛汀自上市以来已经惠及几百万名乳腺癌患者，成为女性乳腺癌患者的“救命药”。在赫赛汀问世后，科学家们也开始理解HER2在癌症中扮演的角色，并继续探索开发出了一系列以HER2为靶点的具有不同作用机制的靶向药物，包括罗氏（Roche）的Perjeta（pertuzumab，帕妥珠单抗）和Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine），三生国健的伊尼妥单抗，GSK的Tykerb（lapatinib，拉帕替尼），Puma Biotechnology的Nerlynx（neratinib，来那替尼），以及恒瑞医药的艾瑞妮（马来酸吡咯替尼片）。但在过去，HER2靶向药只能对HER2阳性的乳腺癌患者有效，而这只占所有乳腺癌患者的20%，绝大多数患者属于HER2阴性，无法从赫赛汀等HER2靶向药中获益。不过HER2阴性不等于癌细胞没有表达HER2，只是HER2表达的水平不高。赫赛汀之后，医药企业与科学家们通过各种方式，尝试制造出对HER2表达量不是特别高的肿瘤细胞也有杀伤作用的HER2靶向药。经过多年探索，让HER2靶向药走出HER2阳性限制的理想终于被一个名叫Enhertu的新药实现。Enhertu的分子名是trastuzumab deruxtecan，它是一个抗体偶联药物（ADC），抗体部分正是赫赛汀，但它通过可剪切的链接在每个赫赛汀抗体分子上又平均连上了8个DNA拓扑异构酶抑制剂deruxtecan。相当于利用赫赛汀把具有胞毒作用的化疗药物精准投放到有HER2表达的癌细胞上。2019年，FDA批准了Enhertu在接受过往HER2靶向治疗后耐药的HER2阳性乳腺癌患者中的使用。相关的临床试验中，至少接受过两种以及更多HER2靶向治疗后发生耐药的患者群体里Enhertu总体缓解率达到了60.3%。一系列惊艳的数据让人们开始期待曾经限制HER2靶向药的难题——HER2的表达量，或许可以被Enhertu突破。而2022年6月5日，随着一项名为DESTINY-Breast04的临床试验结果在美国临床肿瘤学会年会上公布，HER2阳性这一HER2靶向药的高墙终于被Enhertu推倒。该试验中的受试者都是HER2低表达的转移期乳腺癌患者，无法使用过去的HER2靶向药。试验中相比标准疗法化疗，Enhertu降低患者死亡或肿瘤进展的风险达50%。有多少乳腺癌患者是HER2低表达呢？80%的乳腺癌患者被认为是HER2阴性，但其中超过60%是有低度HER2表达的。也就是说Enhertu让HER2靶向药适用人群从原来的不到20%的HER2乳腺癌患者，一下子增加到了一半以上。伴随着Enhertu，乳腺癌从分类与治疗都将发生翻天覆地的变化。也正是因为这样重大的意义，当研究人员公布DESTINY-Breast04试验结果时，2022年美国临床肿瘤学会年会参与者们自发地起立鼓掌致意。两个月后的2022年8月5日，FDA批准了Enhertu在HER2低表达乳腺癌患者中的使用，正式开启了乳腺癌的分类与治疗变革。而在2023年7月12日，Enhertu也在中国获批用于HER2低表达乳腺癌患者的治疗。在HER2的研究团队之外，另一些科学家也在乳腺癌发病原因的研究方面取得了重大突破。1990年，当时在加州大学伯克利分校（UC Berkeley）任教的玛丽·克莱尔·金（Mary-Claire King）博士发现了一种与遗传性乳腺癌有关的基因——BRCA1。4年后，科学家们又发现了另一种相关的基因——BRCA2。BRCA1和BRCA2是人体中与修复DNA损伤有关的基因，这些基因上发生的突变导致DNA修复无法正常进行，进而可能导致包括乳腺癌在内的多种癌症的发生。研究发现，大约5%-10%的乳腺癌患者携带有BRCA基因突变，携带有BRCA基因突变的患者一生患乳腺癌的机率为40-87%，患卵巢癌的机率为16-60%。尽管科学家在上世纪90年代已发现了BRCA基因与乳腺癌之间的关联，但是在过去的20多年里，对携带有BRCA基因突变的乳腺癌患者并没有独特的疗法。直到2018年，阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza（olaparib，奥拉帕利）和辉瑞（Pfizer）的Talzenna（talazoparib）两款靶向疗法才在美国获得FDA批准，治疗携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。Lynparza和Talzenna都是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能够抑制细胞中PARP蛋白修复DNA的功能。在肿瘤细胞中，如果出现BRCA基因突变，双链DNA断裂的修复就会受到明显影响。此时倘若再抑制能够修复单链DNA损伤的PARP蛋白，肿瘤细胞中的DNA损伤就会积重难返。这种同时改变两种基因或蛋白质会导致细胞死亡的作用机理，也被称为“合成致死”。也正是因为它所针对的是带有BRCA基因突变的癌细胞，PARP抑制剂不容易“误伤”到健康细胞。随着对乳腺癌致病机理研究的不断深入，除了BRCA基因外，科学家们还发现了ATM、PALB2、PTEN、TP53等与乳腺癌有关的基因。然而由于这些基因突变在乳腺癌患者中并不常见，所以科学家们取得的进展也没有那么多，目前尚未有针对这些基因突变的靶向药物上市。在所有乳腺癌里，我们经常会听说三阴性乳腺癌是最可怕的。确实三阴性乳腺癌（HR-/HER2-）由于既不表达雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR），也不是HER2阳性，过去几十年的突破性乳腺癌治疗如内分泌治疗、HER2靶向药都不适用，一旦到了远端转移阶段，5年相对存活率只有12%，远远低于HR+/HER2+的46%与HR-/HER2+的38.8%。除了Enhertu在探索HER2靶向药的HER2表达下限，PARP抑制剂通过合成致死打击具有特定基因突变的乳腺癌外，别的靶向药也在探索新的攻击乳腺癌的办法。三阴性乳腺癌虽然是HER2阴性，但不是没有任何标志性肿瘤蛋白。科学家们发现多种恶性癌症里表达量上调的Trop-2在一些三阴性乳腺癌患者中的肿瘤细胞上就有表达。同样是利用抗体偶联药物的技术路线，科学家们制造了一个名为sacituzumab govitecan的药物分子，在Trop-2抗体sacituzumab上，平均每个抗体分子上链接了7.6个胞毒药物SN-38。在三阴性乳腺癌患者的2期临床试验中展现了33.3%的客观缓解率后，sacituzumab govitecan在2020年获得了FDA的加速批准，商品名Trodelvy。随后的3期临床试验ASCENT中，Trodelvy相比过去的标准治疗化疗，降低晚期三阴性乳腺癌患者的死亡风险49%，将总体生存时间从化疗组的6.9个月提高到了11.8个月。这让Trodelvy成了第一个延长三阴性乳腺癌患者肿瘤无进展生存时间与总体生存时间的靶向药。凭借这一结果，在2021年4月7日，Trodelvy获得了FDA的全面批准。而在2022年6月，Trodelvy也在中国获批用于三阴性乳腺癌治疗，为患者们提供了一个新的药物选择。得益于癌症生物学研究在上世纪80年代、90年代取得的重大进展，科学家们在最近20年里对癌症的理解和认识，要大大超过过去几个世纪的总和。而随着病理学、分子生物学、基因组学、基因检测等学科和技术的发展，科学家们已经认识到乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，并开发出了许多应对不同类型乳腺癌的策略和创新疗法。在这些创新药物中，最具有里程碑意义的是乳腺癌免疫疗法的到来。近年来，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法在癌症治疗中掀起了一场新的革命。到了2019年，这一颠覆性的创新疗法也向最难治的乳腺癌类型——三阴性乳腺癌发起了挑战。2020年，免疫检查点抑制剂PD-1单抗Keytruda（pembrolizumab）获批用于治疗有PD-L1表达的三阴性乳腺癌。2021年Keytruda还获批用于三阴性乳腺癌的新辅助（neoadjuvant）或辅助治疗（adjuvant）。目前科学家还在探索其它治疗三阴性乳腺癌的免疫疗法，有一些已取得了欣喜的进展。我们期待，未来有更多针对三阴性乳腺癌的免疫疗法获批上市，让这类患者看到更多的选择和希望。从古埃及时代到今天的约五千年时间里，乳腺癌的治疗经历了无药可治、手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等多个时代。得益于这些疗法的诞生、发展和乳腺癌早期筛查的推广，在过去的三十年里，乳腺癌患者的生存率和生活质量已得到极大提高。自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。
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