近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。其中：BioNTech公司开发的CAR-T疗法与mRNA癌症疫苗组合在难治性实体瘤患者中达到45%的缓解率。Verve Therapeutics公司的单碱基编辑疗法成为首个在美国获许可开展临床试验的体内碱基编辑疗法。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

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———✦研发进展✦———

◇BioNTech公司公布了在研疗法BNT211的最新随访结果。BNT211是一款组合疗法，由靶向CLDN6的CAR-T疗法和表达CLDN6抗原的RNA疫苗CARVac组成，旨在通过CARVac的多次接种，扩增靶向CLDN6的CAR-T细胞。

试验结果显示，在38名可评估的难治性实体瘤患者中，总缓解率达到45%，疾病控制率达到74%。此外，接种CARVac的患者表现出CAR-T细胞的持久性增加。

◇再生元公司公布了在研基因疗法DB-OTO的1/2期临床试验中首例患者的安全性和疗效结果。DB-OTO是再生元公司斥资逾1亿美元收购Decibel Therapeutics公司获得的基因疗法，代表着该公司的首个听觉领域的研发项目。它是一种在研细胞选择性腺相关病毒（AAV）基因疗法，旨在通过AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞，为因OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失患者提供持久的生理性听力。

试验结果显示，首位接受治疗的儿童患者在接受治疗6周后，根据听觉脑干应答（auditory brainstem response）和行为测听检测，与基线相比听觉应答获得改善。同时未发现值得关注的安全性信号。

◇ViGeneron宣布在知名学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了一篇经同行评审的论文，展示了其基于mRNA反式剪接的专有双AAV载体技术REVeRT的潜力。数据表明，REVeRT技术在体外和体内均得到了验证，证明其能够高效重组大于5 kb的疾病相关基因和基因编辑模块。REVeRT技术不仅实现了目的基因的高表达，而且避免了外来蛋白的副产品生成，从而减轻了潜在的免疫原性问题。REVeRT能够灵活地选择分割位点，而且适用于各种AAV血清型和不同的给药途径，将目的基因高效地递送到各种组织和器官，包括眼睛、心脏、脑等。

Stargardt病小鼠模型中，研究人员进一步证实了利用REVeRT技术能够成功实现ABCA4基因的高表达——这是一种与Stargardt病密切相关的基因。初步实验数据支持了视网膜功能的潜在改善。

◇Excision BioTherapeutics公布了在研CRISPR基因编辑疗法EBT-101在首次人体试验中的积极数据。EBT-101是一款潜在“first-in-class"、在患者体内进行CRISPR基因编辑的疗法，旨在通过单次静脉输注后治愈HIV感染。EBT-101采用AAV载体递送CRISPR核酸酶和两个指导RNA（guide RNA）。通过靶向HIV基因组中的多个位点，EBT-101在临床前研究中被证明可以去除HIV前病毒DNA的大片段，从而使HIV无法复制。

初步试验数据显示，队列A（n=3）中的所有受试者均已安全给药，给药4周后，每位受试者的血液中均可检测到EBT-101。该公司计划在2023年第4季度将剂量递增至下一个剂量水平，并在2024年提供额外的数据。

◇Immatics公司宣布，其在研T细胞受体T细胞（TCR-T）疗法IMA203获美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，用于治疗多种复发性和/或难治性HLA-A*02：01阳性和PRAME表达的癌症，包括皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、子宫内膜癌、滑膜肉瘤和卵巢癌。

IMA203是由Immatics专有ACTengine平台所开发的TCR-T细胞，靶向由HLA-A*02呈递的黑素瘤抗原PRAME。PRAME是一种在各种实体瘤中经常表达的蛋白质。今年5月Immatics公布的1b期剂量扩展试验数据显示，中位随访时间为8.5个月时，11名难治性患者的初始客观缓解率（ORR）在第6周达到64%（7/11），第3个月的确认ORR为67%（6/9）。中位缓解持续时间尚未达到。

◇Ring Therapeutics公司在欧洲基因与细胞治疗学会（ESGCT）年会上汇报了其基于指环病毒（anellovirus）构建的Anellogy平台的最新进展。指环病毒是一类对人体无害的多样化共生病毒。它们不但对人体无害，还可以在细胞内停留较长的时间，且不会激发免疫反应，这使其成为可多次提供治疗的潜在给药系统，并可以作为AAV载体的替代品。

最新报告的研究显示，基于指环病毒的载体能够利用不同种类指环病毒的衣壳来包装转基因，让利用指环病毒的天然多样性成为可能。在小鼠模型中，不同渠道给药可导致多种组织中的转基因表达。非人灵长类研究显示玻璃体内注射可成功导致视网膜指环病毒载体的转染。

◇Vesigen Therapeutics在ESGCT年会上汇报了其非病毒递送系统ARMM技术的最新进展。这一技术利用一类介导细胞间和组织间信号传导的细胞外囊泡。它具有可装载大量载荷，无免疫原性，可重复给药等特征。

▲ARMM技术简介（图片来源：Vesigen Therapeutics公司官网）

最新发布的数据显示这一递送系统具有细胞类型特异性靶向能力，能够将碱基编辑复合体递送到多种不同的人类细胞类型中，包括肝脏以外的组织细胞。

◇Be Biopharma公布了其工程化B细胞药物（BCMs）的临床前研究结果。BCMs通过CRISPR/Cas9基因编辑系统生产，在敲除基因的同时通过同源重组修复插入靶标基因。由于B细胞具有强大的蛋白生产能力。该公司旨在通过改造这类细胞，让它们能够在体内持久地产生治疗性蛋白，并且具有可以重新给药的潜力。

最新结果显示，经基因工程改造的B细胞能够成功表达溶酶体贮积病相关的蛋白酶、凝血因子IX、或者CD19/CD3双特异性抗体。在非人灵长类动物模型中，BCMs在不用预处理的情况下就可以表现出持久的定植。

◇Verve Therapeutics宣布，其在研基因编辑疗法VERVE-101用于降低杂合体家族性高胆固醇血症（HeFH）患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的IND申请获得美国FDA的许可。根据新闻稿，这是在患者体内进行单碱基编辑的疗法首次在美国获批进行临床试验。

VERVE-101是一款利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器，通过使编码PCSK9的DNA遗传序列发生单一的A到G的改变，达到让PCSK9基因失活的效果。在非人灵长类动物实验中，Verve公司的单碱基编辑疗法能够通过一次治疗，将LDL-C水平降低61%，并且可以维持LDL-C水平降低超过1年的时间。

◇Prime Medicine公司宣布最新临床前数据，证明其先导编辑器（Prime Editors）能够有效和精确修复导致视紫红质相关常染色体显性视网膜色素变性（RHO adRP）的常见基因突变。新闻稿指出，这是首个先导编辑器治疗眼科疾病的体内概念验证数据。

在小鼠模型中，针对RHO p.P23H突变，先导编辑器在高达70%的感光细胞中完成精准修复，针对RHO p.V345L或p.P347L突变，精准修复率为65%。只有少于0.5%的细胞在编辑靶点出现不想要的编辑。根据该公司的研究和科学文献，对RHO p.P23H突变和蛋白C端突变热点的修复率达到25%就可以中止RHO adRP的进展。修复这些突变具有潜力为60%的患者带来临床获益。

◇Prime Medicine宣布其临床前数据证明所开发的肝脏靶向先导编辑器（Prime Editors）能够在非人灵长类动物（NHP）和小鼠模型中高效精确地纠正造成1b型糖原贮积病（GSD1b）的致病突变。

分析显示，NHP中p.L348突变的全肝精确编辑高达50%，没有显著在靶标上的非预期编辑。据估计，高达83%的关键靶细胞（肝细胞）通过单次LNP给药精确编辑了两个等位基因。此数值充分高于所预期认为逆转疾病表型所需的阈值，且在NHP中未观察到安全性问题。这些发现为Prime Medicine的脂质纳米颗粒（LNP）肝脏靶向递送方法提供了重要的概念验证，并支持该公司针对GSD1b与其他肝脏靶向的先导编辑器项目作进一步开发。

◇Aurion Biotech公司日前宣布，在研疗法AURN001的1/2期临床试验已完成首例受试者给药。AURN001是一种由同种异体人角膜内皮细胞，和ROCK抑制剂Y-27632构成的细胞疗法组合产品。它预计作为一次性疗法注射到眼睛中，用于治疗继发于角膜内皮功能障碍的角膜水肿。这是一种损害视力的失能性疾病，危及全球上百万患者。

◇NKGen Biotech公司宣布，在研自然杀伤（NK）细胞疗法SNK01的IND申请获得美国FDA的许可，用于治疗中度阿尔茨海默病。SNK01是一款自体，非基因工程改造的NK细胞产品。它具有增强的细胞毒性和激活性受体的表达。

在阿尔茨海默病临床试验（CTAD）大会上公布的临床试验结果显示，10名患者接受了不同剂量的SNK01静脉输注治疗。未观察到治疗相关不良事件。在接受最后一剂治疗后一周时，30%的患者根据ADCOMS评分，与基线相比获得临床改善，60%的患者ADCOMS评分与基线相比保持稳定。1名患者根据ADCOMS评分从中度疾病变为轻度疾病。生物标志物研究显示，静脉输注的SNK01能够穿过血脑屏障，降低脑脊液中的pTau181水平和神经炎症。这一效果延续到第22周。

◇百吉生物（Biosyngen）宣布在研疗法BST02的1/2期临床试验IND申请获得美国FDA许可，用于治疗所有类型的肝癌。BST02注射液是一款从患者自身肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中扩增所得到的T细胞治疗产品，属于过继性免疫细胞治疗技术。新闻稿指出，这是全球首款进入临床开发阶段的肝癌TIL疗法。

据百吉生物新闻稿介绍，其研发的BST02是冻存产品，不需要高剂量白介素-2伴随用药，其安全性和有效性已在探索性临床中得到初步验证。

◇LyGenesis公司宣布完成1900万美元的A-2轮，获得资金将支持该公司完成2a期临床试验并推进其细胞疗法管线。该公司的主打疗法通过将肝细胞注射到肝病患者的淋巴结中，利用淋巴结作为“培养箱”，培育出全新的迷你肝脏。这些迷你肝脏能够起到弥补受损肝脏功能的作用，挽救终末期肝病患者的生命。

目前该公司的在研同种异体细胞疗法LYG-LIV-001在2a期临床试验中用于治疗终末期肝病患者。该公司的研发管线中还包括产生异位胸腺、胰腺和肾脏的细胞疗法，可用于治疗衰老、1型糖尿病和终末期肾病。

◇Rampart Bioscience公司宣布完成8500万美元的A轮融资。获得资金将用于推进其基于DNA的药物平台HALO，该平台旨在克服基于病毒载体的基因疗法和早期非病毒基因疗法的关键局限性和安全性挑战，开发治愈性疗法。

该公司的DNA药物包含创新结构组件，能够驱动细胞核运输和驻留，同时避免激发免疫反应，有望产生高效、持久和可重复给药的疗法。该公司主打项目用于治疗罕见遗传病低磷酸酯酶症。

除了上述动态，本周细胞和基因疗法领域还有一些其它进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。