不少患有恶性肿瘤的患者对于PD-1/PD-L1信号通路（以下简称PDx）治疗不敏感或已发展出耐药性。为了克服这一难题，研究人员和临床医生正在不断探索新的治疗组合策略，以增强这些患者对PDx治疗的应答。
近年来，针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂带来了癌症治疗的革命性进展，为许多癌症患者提供了前所未有的预后改善。然而，不少患有恶性肿瘤的患者对于PD-1/PD-L1信号通路（以下简称PDx）治疗不敏感或已发展出耐药性。为了克服这一难题，研究人员和临床医生正在不断探索新的治疗组合策略，以增强这些患者对PDx治疗的应答。
近日，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇文章总结了PDx临床试验的最新进展，同时讨论了针对PDx耐药患者设置临床试验的纳入与排除标准的新兴趋势。此外，文章还进一步分析了这些趋势对癌症治疗全景的潜在影响。在今天的文章里，药明康德内容团队将与读者分享其中的精彩内容。PDx疗法是一种革命性的癌症免疫治疗手段，它所针对的靶点是PD-1及其配体PD-L1——这些蛋白质在调节免疫系统中发挥着关键作用。PDx疗法通过阻断PD-1和PD-L1之间的交互作用，激活免疫系统对抗癌细胞。自从2014年美国FDA批准其首个PDx疗法帕博利珠单抗以来，相关疗法的研发迅猛发展，众多PDx疗法相继获批，其适应症范围也在不断扩大，可用于治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌在内的多种癌症。尽管PDx疗法在部分癌症患者中取得了显著的治疗效果，但仍有相当比例的患者对这些疗法不产生应答或者发展出了耐药性。为了解决这一问题，研究人员和临床医生正积极探索新的治疗策略，以提高PDx疗法对这一群体患者的有效性。这些新策略包括将PDx疗法与其他免疫治疗、靶向治疗、化疗或放疗等手段相结合。目的是通过治疗方法的多样化，来克服耐药性，并为那些对PDx疗法单独使用无效的患者带来更好的治疗结果。此外，为了实现更加个体化的治疗，一些研究人员正在致力于识别可能预示患者对PDx疗法产生应答的生物标志物。这一策略的目标是优化治疗方案，从而提高患者的生存率和生活质量。根据癌症研究所（CRI）的统计数据，目前全球正在进行的临床试验中，有6758项试验在测试一种或多种PDx疗法。根据其在ClinicalTrials.gov中的状态，其中3919项试验正在进行中。回顾往年数据，自2015年至2017年间，采用PDx的研究数量经历了显著增长，并持续上升至2021年。然而，去年新启动的PDx试验数量首次出现下降，2022年的试验数量为1011项，相比于2021年的1049项，减少了3.6%。2022年，除了4期试验之外，所有临床阶段的PDx试验数量均出现减少。具体到癌症类型，这一减少趋势主要体现在几个特定的适应症上，如呼吸道和胸部肿瘤减少了16.6%，头颈部癌症减少了37.4%，皮肤癌减少了22.8%。与此同时，消化道肿瘤和乳腺癌的试验数量却显示出增长，分别增加了11.8%和16.3%。这一数据表明，不同癌症类型在PDx试验投入上有所差异，并反映了该领域的动态变化。▲全球PD-1/PD-L1临床试验的历年动态变化（图片来源：参考资料[1]）
除了适应症的变化，PDx领域的治疗模式和策略也在发生变化。其中较为突出的趋势有以下两点：1. 双特异性抗体在免疫肿瘤学中的作用日益凸显：虽然单克隆抗体目前仍是PDx治疗中最普遍的类别，但双特异性抗体、小分子药物，乃至携带编码PDx序列的溶瘤病毒等创新疗法近几年来也纷纷涌现。据分析，在2022年启动的临床试验中，单克隆抗体的使用率接近93%，显示出其在PDx治疗中的主导地位。然而，通过对试验状态的详细分析发现，正在筹备中临床试验采用双特异性抗体的比例明显高于那些已经完成或正在进行的试验。与此同时，单克隆抗体在筹备中的临床试验中的比例较低。这一数据表明，向双特异性抗体转变的趋势是近期才显现的。在采用双特异性抗体的研究中，CTLA-4被证实是与PD-1/PD-L1联合应用的最常见共靶点。而如LAG-3和TGF-β等其他共靶点则在那些已撤销或终止的试验中出现得更频繁，相比之下，在进行中或计划中的试验中，LAG-3和TGF-β等共靶点的出现率则较低。2. 多重组合治疗策略的发展愈显重要：为了深入理解PDx的现状与未来趋势，研究人员分析了与PDx常用的联合治疗方法。分析结果显示，自2020年起，包含至少一种PDx及至少两种其他治疗方法的多重组合治疗策略数量呈上升趋势，在2022年启动的临床试验中占比达31%。▲全球PD-1/PD-L1组合疗法临床试验数量历年变化（图片来源：参考资料[1]）此外，PDx与靶向疗法结合使用的策略是次常见的类型，占2022年新启动试验的23.8%，但相较于2021年有所下降，减少了3.2%。与其他免疫肿瘤学药物的联合应用在新试验中占比21.6%，相比前一年也略有降低（下降1.4%）。值得注意的是，PDx与化/放疗的联合使用在2022年均出现大幅下滑，下降幅度分别为19.2%和38.2%，而PDx作为单一治疗方案在新试验中的比例也降至6.6%。进一步分析不同癌症适应症发现，联合治疗策略的应用频率呈现出显著差异。例如，在胃肠道癌症研究中，多重组合疗法得到了较广泛的应用，反观呼吸系统肿瘤，则在双重联合化疗的使用率保持较高水平。在针对混合实体瘤类型的试验中，PDx与免疫肿瘤药物联用较为常见，但这种组合治疗策略在消化道和乳腺癌症研究中的运用则较为有限。对联合PDx使用的免疫肿瘤疗法和靶向药物类型的细化分析显示，在靶向治疗类药物中，小分子抑制剂是最主要的亚类，其次是单克隆抗体以及抗体偶联药物（ADC）。值得关注的是，ADC在2022年的应用频率较2021年增加了超过一倍。在以T细胞为靶标的免疫调节剂类别中，单克隆抗体是与PDx联用最频繁的药物类型，而在针对其他免疫细胞的调节剂中，融合蛋白和重组蛋白的应用相对平衡。在PDx研究中，癌症疫苗成为第四大最为常见的联用疗法，其中多肽疫苗是最常用的癌症疫苗亚类。根据CRI对PDx试验领域的最新概述，PDx试验出现了几个新趋势。其中一个趋势是越来越多的试验开始纳入具有PDx耐药史的患者，这一纳入标准的变化反映了对PDx耐药患者的关注增加。经分析发现，自2018年以来，纳入具有PDx治疗经历患者的试验数量呈持续上升趋势，在2022年启动的新PDx试验中，比例为28.7%。另一方面，完全排除所有接受过既往治疗患者的PDx试验也在增加，从2021年的6.4%增加到2022年的8.9%，显示出研究者趋向于将PDx治疗用作更早治疗线路（如一线治疗、辅助治疗及新辅助治疗），而不是作为其他疗法失败后的选择。然而，值得注意的是，在分析的数据集中，有14%至17%的试验未明确说明是否排除或纳入接受过PDx前期治疗的患者。在那些明确标明了纳入标准的试验中，只有少数根据癌症免疫治疗学会（SITC）的最新指南定义了耐药性的类型（原发性或获得性）。针对进一步的分析揭示出，1期临床试验和针对混合实体瘤的临床试验更多地纳入PDx耐药患者。在纳入PDx耐药患者与未纳入这些患者的试验中，联合疗法的应用呈现出明显差异。例如，虽然两种类型的试验在多重联合疗法和与靶向联合疗法的应用率相近，但在纳入既往接受过PDx治疗患者的试验中，使用PDx与免疫疗法联合应用的比例（39.4%）显著高于未纳入这类患者的试验（16.7%）。对这一趋势的进一步分析表明，在纳入PDx耐药患者的研究中，其他免疫细胞的调节剂和溶瘤病毒疗法的应用有所增加。与此相反，PDx作为单药治疗以及与化疗和/或放疗联合的试验在纳入PDx耐药患者的比例远低于不纳入这些患者的试验。靶点分析结果表明，在排除/纳入先前接受过PDx治疗患者的试验中，血管内皮生长因子受体（VEGFR）、CTLA-4和受体酪氨酸激酶均为常见靶点。与此同时，针对免疫调节蛋白的靶点，如IL-15、IL-2、4-1BB和OX40，在研究PDx耐药性的试验中更为常见，显示出靶点选择的多样性增加。▲排除/纳入先前接受过PDx治疗的患者的全球试验概况（图片来源：参考资料[1]）综上所述，PDx治疗领域的迅速进展及其新兴趋势正在对临床试验的设计和实施产生深远影响。尽管PDx治疗在近些年取得了显著成果，但治疗中遇到的耐药性问题依然是个不容忽视的挑战。为此，研究人员正致力于探索新的联合治疗策略和发现关键生物标志物，旨在克服耐药性障碍，从而提高患者的治疗效果。随着研究的不断深入，临床试验的发展轨迹显示出明显的趋势转变，其中包括对有PDx治疗耐药史患者纳入的增加，以及PDx疗法在治疗早期中的应用增多。这些趋势反映了一个核心理念：综合性的治疗方法有潜力提升患者的长期预后，并改善生存质量。这些发现对于推进癌症护理至关重要，它们凸显了在PDx治疗领域中持续研究和创新的紧迫性。为了充分理解这些变化及其对患者、学术界和行业利益相关者的广泛影响，必须对临床试验进行持续监控。同时，临床试验申办方需以透明的方式公开报告试验的入选标准。只有这样，我们才能确保癌症患者能够接受到最先进、最合适的治疗，继续向着治愈这一毁灭性疾病的终极目标前进。
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