Pirtobrutinib（商品名：Jaypirca）是礼来（Eli Lilly and Company）开发的一款非共价、具高度选择性的BTK抑制剂。今年1月，pirtobrutinib获美国FDA加速批准，用以治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者，这些患者经过包含BTK抑制剂在内，至少2线的系统性疗法治疗。不久前，pirtobrutinib再次获得FDA的加速批准，用于慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者的治疗，这些患者既往接受过至少2线包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂在内的治疗。
根据礼来官方新闻稿，pirtobrutinib是获FDA批准的首个非共价（可逆转）BTK抑制剂，同时也是首个获批用以治疗已对BTK共价抑制剂产生抗性的MCL患者的BTK抑制剂。在今天的这篇文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，带大家一道回顾BTK抑制剂以及pirtobrutinib的诞生史。
1952年，华盛顿沃尔特里德陆军医院的儿科医生Ogden Bruton发现了一种名为“先天性无丙种球蛋白血症”的疾病。通过蛋白质电泳技术，Bruton医生很快就发现了这些患者都缺乏血清球蛋白。现在，这一原发性免疫缺陷被称为X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。40年后，XLA的遗传基础终于被揭开。原来，在XLA患者的体内，B细胞中的一种酪氨酸激酶缺乏表达，导致骨髓中的前体B细胞不能发育为成熟B细胞并进入外周血，进而导致XLA患者体内所有同种型的血清免疫球蛋白都明显减少或缺失。1993年，两个实验室独立解码了这种酪氨酸激酶的基因序列，这才将疾病和基因突变联系到了一块儿。为了纪念发现第一例XLA的Bruton医生，人们以他的姓氏命名了这款酪氨酸激酶（即BTK）。此后，科学家们在更多XLA患者的突变分析中检测到了超过800种各式各样的BTK基因异常。这些突破性的发现可以说是了解原发性免疫缺陷遗传基础的里程碑。从那时起，科学家们开始关注BTK在B细胞发育和功能中的多种作用。在这个过程中，BTK在B细胞受体（BCR）信号传导中的关键作用引起了人们的注意。科学家们发现，BCR的信号传导不仅传递与特定抗原接触后的适应性免疫应答信号，还在B细胞的发育中起到基础作用。通过抗原诱导一系列蛋白质相互作用以及信号分子的募集，BTK会被激活并响应BCR信号，从而导致B细胞存活，增殖，分化和产生抗体等过程。显然，一旦BTK缺失，BCR信号就不足以诱导B细胞的分化。BTK突变也会造成BCR信号传导反应异常。▲BTK在B细胞信号传导中的多种作用（图片来源：参考资料[1]）有趣的是，如果B细胞中的BTK过表达，也会引起问题，尤其是炎症和自身免疫疾病。此外，BTK在造血系统的大多数其他细胞中也都有表达。有研究报道，BTK在血小板、巨噬细胞和破骨细胞的发育中也发挥了一定的作用。另一些研究人员指出，BTK参与了一些B细胞进程，也有可能造成B细胞恶性肿瘤的形成。由于BTK缺陷主要影响B细胞，BTK自然就成为了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的治疗靶点。很多公司开始针对BTK的分子结构和功能来设计具有激酶选择性的抑制剂。然而，其大部分尝试都没有成功，直到一款名为PCI-32765（后被称为ibrutinib）的BTK共价抑制剂的出现。有趣的是，这款小分子最初并非作为药物，而是以“工具化合物”的角色协助BTK抑制剂的筛选而被开发的。因为共价药物可与人体内蛋白非选择性、不可逆、永久结合，一旦脱靶结合到正常的人体蛋白上，可能引起严重的毒副作用，这种潜在风险使共价药物一度成为药物研发的禁忌。后来，一家名为Pharmacyclics的公司收购了这款候选小分子。该公司当时的首席执行官Richard Miller博士是一名血液肿瘤的专家，独具慧眼的他敏锐地注意到了ibrutinib在B细胞癌症中的无限潜力——在癌变的B细胞上，BTK蛋白正处于过度活跃的状态，那么一款共价抑制剂可能正是我们所需要的。Ibrutinib最终没有令Miller博士失望，它不但能够高效和持久地抑制BTK活性，其能够被身体迅速清除的特征也限制了潜在的毒副作用。由于它能为患者带来接近90%的缓解率的出色临床数据，从开展1期临床到最终获批，ibrutinib只用了不到5年的时间。2013年11月18日，ibrutinib（商品名：Imbruvica）获得FDA加速批准上市，单药用于套细胞淋巴瘤。随后，该疗法更是迅速获得FDA批准包括CLL和华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia）在内的多项适应症，被人们称为“让患者脱离化疗的重磅新药”。但不管是第一代还是第二代BTK共价抑制剂，他们在作用方式上都是通过不可逆地与BTK激酶结构域中的C481残基结合发挥作用的。因此，如果患者产生BTK耐药突变，会使此类药物不能与C481残基结合，药物的效果将大打折扣。而在临床上，随着用药时间的增加，产生耐药突变的患者并不鲜见。此外，由于脱靶效应，很多患者对这类药物不能耐受，这常常导致治疗中断。
在这样的临床现状下，开发一款同时兼具高选择性，且不依赖于与C481残基结合发挥作用的BTK抑制剂可能是新的出路。Pirtobrutinib就是这样一款药物，它与前两代BTK共价抑制剂完全不同。▲Pirtobrutinib的化学结构式（图片来源：参考资料[3]）Pirtobrutinib与C481没有直接的相互作用，是一款非共价、可逆的BTK抑制剂。此外，pirtobrutinib对BTK的选择性更高，从而有望降低治疗产生的不良事件。在临床前实验中，pirtobrutinib在BTK野生型和携带BTK C481替代突变的细胞和动物模型上表现出了相似的效力。也就是说，pirtobrutinib很有可能带来全新的治疗方案。不过，在最终通过人体试验的考验前，一切都还是未知数。Pirtobrutinib最初由Redx Pharma公司开发，然后于2017年被Loxo Oncology公司购得。2019年2月，礼来完成了对Loxo Oncology的收购，这款候选疗法也一并被礼来收入囊中。由于pirtobrutinib此前在临床前研究中展现出的巨大潜力，大家都对这款疗法寄予了厚望。2018年年底，pirtobrutinib步入了临床试验阶段，开展了一项针对B细胞恶性肿瘤的1/2期试验。这项临床研究中，pirtobrutinib在对BTK共价抑制剂耐药的不同患者亚群中均展现出了出色的疗效和安全性数据。基于此，pirtobrutinib在一年内获得了FDA的两次加速批准，分别针对MCL和CLL/SLL患者。在120位曾接受过至少1线以上包含BTK共价抑制剂的MCL患者中，接受pirtobrutinib治疗患者的总缓解率（ORR）为50%，分别有13%与38%的患者达到了完全缓解和部分缓解，其中位缓解持续时间为8.3个月。Pirtobrutinib在既往至少接受过2线治疗的CLL/SLL患者中的表现更为惊艳。在2023年美国血液学会（ASH）年会上，礼来公布了pirtobrutinib治疗CLL/SLL患者的长期随访数据。在282名既往接受过BTK抑制剂治疗的患者中，接受pirtobrutinib治疗患者的ORR高达81.6%，且无论患者的既往治疗、年龄或突变状态如何，所有亚组的缓解率都是一致的。中位随访时间为27.5个月时，患者的中位无进展生存期为19.4个月。中位随访时间为29.3个月时，患者的中位总生存期尚无法估计。当然，获得FDA的加速批准仅仅是开始，我们期待pirtobrutinib在接下来的多项随机3期研究中能够继续证明其疗效，并最终获得FDA的正式批准。在中国，pirtobrutinib的上市申请也已被纳入优先审评，适应症为单药治疗既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性MCL成人患者。▲Pirtobrutinib治疗B细胞白血病和淋巴瘤的关键里程碑（图片来源：参考资料[3]）值得期待的是，pirtobrutinib有望在更多的治疗领域发挥作用，为其他B细胞相关的疾病，甚至是其他疾病类型的患者提供新的治疗选择。例如，CLL患者中有10%的患者会发生Richter转化（RT）从而变得更具侵袭性，这种罕见血液癌症患者的中位总生存期仅有3-4个月。目前，还没有针对RT的疗法获批，传统的BTK抑制剂也可能难以攻克它。基于pirtobrutinib在治疗CLL患者中取得的积极结果，该疗法很可能对RT患者也有较好的治疗作用。而除了血液癌症，多家大型生物医药公司近年来也在开发BTK抑制剂用于治疗自身免疫性疾病方面的用途，或许未来我们也能在该领域看到pirtobrutinib的身影。在医学的不断进步中，我们期待看到更多创新性的治疗方法的涌现，为患者带来更好的生活质量和更长的生存期。
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