神经退行性疾病和精神疾病领域近年迎来多项突破。比如阿尔茨海默病领域两款靶向淀粉样蛋白的抗体已经获得FDA的批准，今年有望迎来第三款抗淀粉样蛋白抗体的批准。精神分裂症领域也有望迎来数十年来首个新机制药物。今日，行业媒体BioSpace发布的一篇文章列举了在神经退行性疾病和精神疾病领域值得关注的5个临床试验，这些临床试验结果有望为亨廷顿病、渐冻症、抑郁症等具有重大未竟需求的疾病带来创新疗法。

图片来源：123RF

研发公司：赛诺菲（Sanofi），Denali Therapeutics

疗法名称：SAR443820/DNL788

适应症：肌萎缩侧索硬化（ALS）

疗法类型：小分子药物

在治疗ALS（又名渐冻症）方面，赛诺菲和Denali Therapeutics预计将公布在研RIPK1小分子抑制剂SAR443820/DNL788的2期临床试验顶线结果。

RIPK1是肿瘤坏死因子受体信号通路中的关键蛋白，是炎症和细胞死亡的调节因子。RIPK1在大脑中的活性增加会驱动神经炎症和细胞坏死。抑制RIPK1在阿尔茨海默病、ALS和其他疾病的临床前模型中已显示出有益效果。

SAR443820/DNL788是一种针对阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化症（MS）开发的强效、选择性、能穿越血脑屏障的RIPK1小分子抑制剂。它已经获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗ALS。

▲SAR443820/DNL788的作用机制（图片来源：Denali公司官网）

Denali公司日前表示，名为HIMALAYA的随机双盲，含安慰剂对照的2期临床试验已经完成患者注册，预计在2024上半年公布顶线结果。

研发公司：Intra-Cellular Therapies

疗法名称：lumateperone

适应症：抑郁症（MDD）

疗法类型：小分子药物

Lumateperone是一种口服、每日一次的非典型抗精神病药。它已经获得FDA的批准用于治疗精神分裂症以及辅助治疗成人1型或2型双相情感障碍相关的精神分裂症和抑郁发作。虽然其作用机制尚未得到完全澄清，但其疗效可通过中枢5-羟色胺受体2A（5-HT2A）的拮抗活性和中枢多巴胺D2受体的突触后拮抗活性联合介导。

此前，lumateperone在治疗具有混合特征的MDD与双相情感障碍患者重度抑郁发作的3期临床试验中获得积极结果，显示其治疗广泛抑郁症患者的潜力。目前Intra-Cellular Therapies公司正在多项3期临床试验中评估lumateperone作为辅助疗法，治疗MDD患者的疗效。其中，研究501和502均为在对抗抑郁单药疗法应答不足的MMD成人患者中进行的随机双盲，安慰剂对照3期临床试验。研究501预计在今年第一季度获得顶线结果，研究502预计在第二季度获得顶线结果。

研发公司：Annexon Biosciences

疗法名称：ANX005

适应症：格林-巴利综合征（Guillain-Barré Syndrome，GBS）

疗法类型：单克隆抗体

Annexon Biosciences预计将在2024年上半年获得其主要候选药物ANX005的关键性3期临床试验数据，用于治疗格林-巴利综合征。GBS是一种潜在致命的严重自身免疫性神经系统疾病，由于自身抗体攻击外周神经引起，可能导致瘫痪、神经退行性变和认知障碍。目前还没有获批疗法。

ANX005旨在通过抑制处于补体级联反应上游补体蛋白C1q，不但阻断了整个经典信号通路的激活，还同时保持了其它补体途径功能的完整性。它已经获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格，用于治疗GBS。

▲ANX005通过抑制C1q阻断补体的经典信号通路（图片来源：Annexon Biosciences公司官网）

在概念验证1b期临床试验中，ANX005迅速、一致地改善了GBS疾病的多项指标，包括显著降低经典补体信号通路活性，改善肌肉力量，显著降低神经丝蛋白轻链（NfL）水平（标志神经元损伤的生物标志物），以及改善患者的残疾评分。

▲ANX005在概念验证临床试验中表现出积极疗效（图片来源：Annexon Biosciences公司官网）

随机双盲，含安慰剂对照的关键性3期临床试验已经在2023年下半年完成患者注册，预计在2024上半年获得顶线结果。

研发公司：Wave Life Sciences

疗法名称：WVE-003

适应症：亨廷顿病

疗法类型：RNAi疗法

亨廷顿病是由于编码亨廷顿蛋白的HTT基因上出现CAG扩增，导致生成的亨廷顿蛋白突变体（mHTT）产生神经毒性。野生型亨廷顿蛋白对正常神经元功能也具有重要作用，因此HTT基因的突变不但增加了mHTT的产生，也降低了正常蛋白的水平，导致神经突触功能失常、细胞死亡和神经退行性病变。

WWE-003是一款潜在“first-in-class”等位基因特异性RNAi疗法，它选择性结合表达mHTT的mRNA，在降低突变蛋白表达的同时，不影响野生型蛋白的表达。此前公布的试验结果显示，单剂WWE-003治疗与安慰剂相比，可将脑脊液中的mHTT平均水平降低35%，同时保持野生型蛋白的水平。该公司预计在今年第二季度，报告多次给药（剂量为30 mg）患者队列的扩展随访结果。

▲WWE-003简介（图片来源：Wave Life Sciences公司官网）

研发公司：Praxis Precision Medicines

疗法名称：PRAX-628

适应症：局灶性癫痫（focal epilepsy）

疗法类型：小分子疗法

Praxis Precision Medicines公司开发的PRAX-628是一款下一代功能选择性钠离子通道小分子抑制剂，可靶向大脑处于过度兴奋（hyperexcitable）状态的钠离子通道。该公司的新闻稿指出，临床前研究显示，PRAX-628具有成为治疗局灶性癫痫的“best-in-class”疗法的潜力。

在健康志愿者中进行的１期临床试验结果显示，PRAX-628在所有检测剂量表现出良好的耐受性、药代动力学和药效学特征。

目前该公司正在2a期临床试验中检验PRAX-628（剂量为15 mg和45 mg）的疗效，该公司的新闻稿指出，15 mg患者队列的初步分析显示出超乎预期的药物活性。该公司将在今年上半年发布这一试验的完整数据。