近日，猎药人网站（drughunter.com）发布了2023年度小分子榜单，这些分子是从数以万计的研究论文中挑选出来，并根据读者和审评人的提名情况敲定最终的入围分子。根据猎药人网站的介绍，这些入选的分子是根据其技术创新、科学贡献、潜在临床价值以及独创性等因素所评估。

▲MK-0616结构式（图片来源：参考资料[1]）

MK-0616是一种与PCSK9结合并抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）相互作用的大环肽，可通过每日片剂形式给药。PCSK9是一种经验证的、能够降低LDL-C的靶标。PCSK9抑制剂通过与PCSK9结合来避免LDLR的降解，增加肝脏LDLR对LDL的结合、摄取和利用。然而，目前尚无口服PCSK9抑制剂获批上市。MK-0616具有成为首个口服PCSK9抑制剂的潜力。

在一项2b期临床试验中，高胆固醇血症患者随机接受4种不同剂量（6 mg~30 mg）的MK-0616，或安慰剂的治疗。试验结果显示，在第8周，所有剂量的MK-0616与安慰剂相比，均显著降低患者的LDL-C。降低幅度在41.2%（6 mg）到60.9%（30 mg）。患者在服药两周后疗效就接近峰值，并且在为期8周的治疗中得到维持。

目前，MK-0616已进入3期临床研究阶段。去年年底，默沙东在中国启动了MK-0616的两项国际多中心3期临床研究，针对适应症包括动脉粥样硬化、高胆固醇血症。

▲KT-474结构式（图片来源：参考资料[1]）

KT-474（SAR444656）是由Kymera Therapeutics开发的一款潜在“first-in-class”的IRAK4靶向蛋白降解剂。它通过与IRAK4结合，募集E3泛素连接酶给IRAK4打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的蛋白酶体降解，从而阻断IRAK4介导的信号传导。

IRAK4是myddosome蛋白复合体中的关键组分，通过白细胞介素-1（IL-1）和toll样受体（TLR）参与调控免疫反应的信号传导过程。IL-1和toll样受体在启动针对入侵病原体的免疫反应中扮演着关键角色。IRAK4不仅是一种支架激酶，还处于先天性免疫反应与适应性免疫反应的交汇点，通过其激酶活性和支架功能执行多重作用。

与靶向激活TLRs和IL-1受体的细胞因子的抗体疗法相比，靶向IRAK4能够同时阻断多种炎性细胞因子的信号通路。KT-474通过降解IRAK4，还能阻断它作为结构蛋白介导的信号传导，具有IRAK4激酶抑制剂缺乏的作用。

2022年年底，Kymera公司公布了KT-474在特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）患者中的积极1期临床试验结果。药代动力学/药效学（PK/PD）结果显示，KT-474在血液和活动性皮肤病变中具有强大的降解效果，最多降解超过90%的IRAK4。此外，疾病负担和症状的临床终点结果显示，KT-474在给药4周后显示出具有高度竞争力的疗效，大多数HS和AD患者表现出了实质性的缓解。基于这些积极的数据，赛诺菲正与Kymera公司在肿瘤学和免疫肿瘤学以外的领域开发KT-474，并预计将其推进到2期临床试验中去。

▲Orforglipron结构式（图片来源：参考资料[1]）

Orforglipron是礼来公司开发的一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。该药物的一个显著优势是它是一种非肽分子，这使得它更容易被制造和包装成药片。与同类作用机制的疗法相比，这一特性还可能有助于提高其在患者中的可负担性和可及性。

2期临床试验结果显示，在接受不同剂量orforglipron治疗的超重、肥胖症且伴有至少一种体重相关合并症的患者（未伴有糖尿病）中，有46-75%患者在第36周时体重至少减轻10%，而接受安慰剂治疗的患者，减轻相应体重的比例仅为9%。目前，orforglipron仍在3期临床试验中进行测试，其适应症包括肥胖症和糖尿病。

▲VX-548结构式（图片来源：参考资料[1]）

VX-548是一种口服选择性NaV1.8抑制剂，与其它NaV离子通道相比，它对NaV1.8具有高度选择性。NaV1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道。它是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。Vertex的策略是通过选择性抑制NaV1.8，开发新的药物类型。与阿片类药物相比，这类药物可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。VX-548已获美国FDA授予快速通道资格与突破性疗法认定，用于治疗中度至重度急性疼痛。

2023年12月公布的2期临床试验结果显示，经过12周的VX-548治疗，疼痛性糖尿病外周神经病变（DPN）患者在数字疼痛评定量表（NPRS）评估的每日疼痛强度每周平均值这一主要终点上均显示出具有统计学和临床重要性的降低。

Vertex公司在今年1月宣布，VX-548在两项关键性3期临床试验中获得积极结果，与安慰剂相比，显著降低两种手术后患者的疼痛。基于这些积极数据，该公司计划在今年年中向美国FDA递交新药申请（NDA）。新闻稿指出，如果获得批准，这将成为数十年来首款具有新作用机制的止痛药。

▲Resmetirom结构式（图片来源：参考资料[1]）

Resmetirom是一款“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂，在这个月获得美国FDA批准用以治疗患有中重度肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。

Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。

2024年2月在《新英格兰医学杂志》上发表的3期临床试验MAESTRO-NASH的结果显示，resmetirom达到FDA提出的双重主要终点，这些终点被认为很可能预测临床益处，它们是MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化，以及肝纤维化减少并且非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）没有恶化。

▲Ritlecitinib结构式（图片来源：参考资料[1]）

Ritlecitinib是一款一天一次的新型口服共价双激酶抑制剂，其对JAK3激酶以及在TEC家族中的酪氨酸激酶具高度选择性。此药物可借由抑制造成脱发的免疫细胞内信息通路来达到治疗斑秃的效果。Ritlecitinib在2018年9月时获得美国FDA突破性疗法认定用以治疗斑秃。

2023年6月，美国FDA批准辉瑞的JAK/TEC双激酶抑制剂Litfulo（ritlecitinib）上市，治疗严重斑秃成人患者，以及12岁以上青少年患者。这也是针对青少年人群的首款药物。值得一提的是，2023年10月，这款疗法也获得了中国国家药监局（NMPA）的批准上市，用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。

临床2b/3期试验结果显示，23%接受50 mg ritlecitinib治疗的患者在6个月后头皮毛发覆盖达80%或以上（SALT≤20），而此数值在安慰剂组仅为1.6%。分析显示，青少年（12-17岁）和成人（18岁及以上）使用ritlecitinib的疗效和安全性一致。

▲RLY-4008结构式（图片来源：参考资料[1]）

RLY-4008是通过Relay Therapeutics公司专有技术平台对蛋白构象的动态平衡进行详细分析，从而开发出对FGFR2具特异性的抑制剂。临床前研究显示，RLY-4008在癌细胞系中表现出FGFR2依赖性的抗癌活性，在缩小肿瘤同时，对其他靶标（包括FGFR家族的其他蛋白）影响极小，具有良好的抗脱靶特性。此外，RLY-4008在细胞和体内临床前模型中，表现出对已知耐药突变的强力活性。

2021年10月，Relay Therapeutics公司发布了RLY-4008在携带FGFR2变异的胆管癌和多种其他实体瘤患者中开展的1期临床试验的积极中期数据。临床试验结果显示，RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的抗肿瘤活性，在所有接受治疗的患者中，约80%的患者达到放射学肿瘤缩小，并且该疗法的耐受性良好。

▲RMC-6291结构式（图片来源：参考资料[1]）

RMC-6291是一款大环分子，其作用机制与分子胶类似，通过将KRAS G12C和cyclophilin A粘合在一起，形成的三元复合体阻断处于激活状态的KRAS G12C与RAS效应蛋白结合，从而抑制下游信号传导。此前大部分KRAS G12C抑制剂通过将突变体锁死在失活状态，抑制信号传导。临床前研究显示，这款KRAS G12C抑制剂在小鼠非小细胞肺癌（NSCLC）模型中表现出比靶向失活状态KRAS G12C突变体（OFF）的抑制剂更强的抗癌活性。

1/1b期临床试验结果显示，RMC-6291已被初步证明具有临床活性，安全性可接受，不同剂量水平的耐受性普遍良好。在之前接受过KRAS G12C（OFF）抑制剂治疗的10例NSCLC患者中，50%的患者获得了部分缓解（PR）的最佳缓解，疾病控制率（DCR）为100%。在7例未接受过KRAS G12C（OFF）抑制剂治疗的NSCLC患者中，43%的患者获得了PR，DCR为100%。在20例未接受过KRAS G12C（OFF）抑制剂治疗的结直肠癌（CRC）患者中，40%的患者获得了PR的最佳缓解，DCR为80%。NSCLC和CRC患者的中位缓解时间分别为1.3个月（范围1.1-4.1）和1.4个月（范围1.2-4.1）。截至数据截止时，有客观缓解的患者中没有出现疾病进展，68%的患者仍在接受治疗。此外，没有观察到表明肝毒性风险增加的安全信号，而某些KRAS G12C（OFF）抑制剂曾有过肝毒性风险增加的报道。

▲Omaveloxolone结构式（图片来源：参考资料[1]）

Omaveloxolone是一种口服的Nrf2激动剂。Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。此前，FDA已经授予omaveloxolone孤儿药资格、快速通道资格、以及罕见儿科疾病认定，用于治疗弗里德赖希共济失调症。2023年，FDA已经批准Skyclarys（omaveloxolone）的新药申请，用于治疗16岁以上弗里德赖希共济失调症（Friedreich’s Ataxia，FA）患者。新闻稿指出，这是FDA批准的首款针对弗里德赖希共济失调症的药物。

临床研究结果显示，48周后，接受omaveloxolone治疗的患者在共济失调神经系统评定量表（mFARS）得分方面得到显著的改善，达到了试验的主要终点。与安慰剂组相比，治疗组中患者的mFARS得分改善了2.41个点。其中，omaveloxolone的治疗使患者较基线时改善了1.55个点。此外，在包括弓形足（pes cavus）患者在内的患者群中，与安慰剂组相比，omaveloxolone的治疗使患者在mFARS得分上改善了1.93个点。

2023年7月，渤健和Reata Pharmaceuticals达成协议，渤健以约73亿美元价格收购Reata公司，并将omaveloxolone纳入自身产品管线。

▲Nirogacestat结构式（图片来源：参考资料[1]）

Nirogacestat（商品名：Ogsiveo）是一款口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂，也是首个被批准用于治疗硬纤维瘤患者的药物。γ-分泌酶能够切割多种跨膜蛋白复合体，其中包括Notch蛋白。而Notch蛋白被认为能够激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。

临床试验结果显示，nirogacestat治疗显著改善无进展生存期（HR=0.29，95% CI：0.15-0.55，p<0.001）。而且，临床试验达到所有关键次要终点。患者的疾病进展风险降低71%。