今日，Alphabet旗下人工智能（AI）药物发现公司Isomorphic Labs与谷歌（Google）旗下DeepMind共同宣布推出新一代AI生物分子结构模型AlphaFold 3。与许多AI蛋白结构预测模型不同的是，AlphaFold 3能够针对多种蛋白质、DNA、RNA和小分子配体之间的交互作用进行复合物结构预测，并可预测翻译后修饰（PTM）和离子对这些分子系统结构的影响。根据新闻稿，AlphaFold 3具有原子级结构的精准度，能够加强针对难以靶向靶点的药物理性设计，有望为未来药物发现带来崭新的一页。AlphaFold 3相关论文同步发表于顶尖科研杂志《自然》当中。

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AlphaFold 3的开发建立在AlphaFold 2蛋白质结构预测模型的基础之上。2020年，AI蛋白结构预测模型AlphaFold 2的推出引发了科学界的震动。基于氨基酸序列，该模型能准确地预测蛋白质的3D结构，其精准程度可与常规实验技术解析的3D结构相媲美。其诞生也“解决了生物学50年来的一个重大挑战”。而AlphaFold 3则在此基础上进行进一步的突破，科学家可以在模型中输入一个生物分子复合体的描述，并在几秒内获得该复合体3D结构的准确预测。输入的生物分子系统可以包含多种蛋白质、核酸（DNA和RNA）、小分子配体和离子。

AlphaFold 3是一种采用神经网络架构的生成式AI模型，该神经网络架构建立在定制化Transformer架构之上，并使用扩散模型以生成输入系统中每个原子的位置。该模型以蛋白质数据库（PDB）中的全球分子结构数据为基础，对其中99%以上已知的生物分子复合体进行分析。PDB记录了科学家通过不同方法（如X射线晶体学和冷冻电子显微镜）精心测量的蛋白质及其他分子的结构信息。论文摘要指出，与以往许多预测模型相比，AlphaFold 3显示出显著提高的准确性。包含对蛋白质-配体相互作用、蛋白质-核酸相互作用，以及抗体-抗原预测的准确性皆显著提升。此外，该模型的预测能力和准确性也在广泛的测试中得到了验证，包括许多全新系统和分子界面。

▲AlphaFold 3预测的7R6R-DNA结合蛋白（蓝色）与DNA双螺旋（粉色）结合的分子复合物结构与通过实验发现的真实分子结构（灰色）几乎完全匹配（图片来源：参考资料[1]）

以免疫检查点蛋白TIM3为例，研究团队发现并设计了能够与TIM3以高亲和力结合的小分子。研究小组通过实验解开了三种TIM3蛋白与配体结合的晶体结构，以阐明其结构与活性关系。在此之前，TIM3的小分子结合晶体结构并不存在于PDB当中，因此没有进入AlphaFold 3的训练数据内。此外，研究人员通过实验发现这些配体与TIM3结合于一个之前未被发现的口袋当中。

▲AlphaFold 3预测的分子复合物由酶蛋白7BBV（蓝色）、离子（黄色球体）和单糖（黄色）组成，以及真实结构（灰色）图（图片来源：参考资料[1]）

接着，研究人员将TIM3蛋白质的原始序列和每个配体的SMILES信息输入至AlphaFold 3当中进行评估，除此外并没有提供AlphaFold 3任何关于蛋白质的结构、口袋等额外资讯。SMILES是一种化学符号系统，使得科学家能够以计算机可以辨认的方式表示化学结构。令人兴奋的是，AlphaFold 3对TIM3-配体复合物的结构预测与实验结果一致，并发现在实验中所观察到的结合口袋。重要的是，AlphaFold 3所预测的结合模式几乎与实验中的晶体结构完全一致，而所预测的无配体结构则显示了一个呈扁平和开放状态的不同口袋构象。AlphaFold 3在蛋白质有无配体的状态下显示不同的结构预测，表明它能够根据其他分子的存在，情境性地调整蛋白质结构。

▲AlphaFold 3预测的TIM3蛋白与配体复合物结构（图片来源：参考资料[2]）

“AlphaFold 3的确是一项重大突破。它能够有效模拟多种不同类型的分子相互作用，这是包括精准确定药物靶点在内众多研发项目的核心。”哈佛医学院生物医学信息学助理教授Marinka Zitnik博士说道。Zitnik博士并未参与AlphaFold 3的测试与开发。

Isomorphic Labs的药物发现团队已经使用AlphaFold 3进行基于结构的药物理性设计。此外，Isomorphic Labs已经与礼来（Eli Lilly and Company）和诺华（Novartis）开展药物研发合作。学术机构的科学家也可以通过AlphaFold Server这一由DeepMind开发的免费研究工具使用AlphaFold 3模型，以对他们想要研究的分子序列进行结构预测。

然而就如同许多生成式AI模型，AlphaFold 3也容易出现“幻想（hallucination）”和偏见，且其知识范围也局限于训练所用的PBD数据。此外，伯克利实验室生物科学副主任Paul D. Adams博士表示：“AlphaFold 3的进展是否具有变革性，还需要经过时间来验证。他指出，尽管模型的能力令人印象深刻，但该模型所显示的静态图像无法解答生物学中一些更棘手的问题。“蛋白质不是以静态形式发挥作用的，”Adams博士说道，“它们通过动态变化和多种构象状态实现功能。目前还没有技术能够解决这个问题。”

无论如何，AlphaFold 3的问世无疑为整个科学界与生物医药产业的走向带来深远影响。让我们期待在不久的将来，我们能够一同见证该预测模型如何加速药物开发进程，造福众多患者。