全球约有30亿人超重或患有肥胖症，而肥胖往往会带来高血脂、糖尿病、高血压等一系列健康问题。随着GLP-1药物在降低体重方面显示出卓越的效果，减肥药物的开发已经成为产业投入的热点之一。新一代减肥疗法在继续深耕获得临床验证的肠促胰岛素信号通路之外，也在探索不依赖于这一信号通路的全新靶点。其中，RNAi疗法有望开辟长效减肥疗法的新策略，未来的RNAi药物可能只需要半年一针，就让人摆脱“啤酒肚”、“游泳圈”。

得益于大规模基因测序项目的进行，科学家们已经发现了多个与肥胖相关的基因。比如，在2021年发表在《科学》杂志上的研究中，科学家们对自英国、美国和墨西哥的64.5万人进行了外显子组测序，他们发现了16个基因，这些基因上出现的罕见突变与身体质量指数（BMI）偏高或偏低显著相关。

其中一个名为GPR75的基因尤其引人关注。在每1万个接受测序的人当中，大约只有4个人的GPR75基因发生了罕见的蛋白截短变异（protein-truncating variant），导致无法产生具有正常功能的蛋白。而携带一个这样基因变异的人，BMI比人群普遍值低1.8，体重轻5.3公斤，肥胖几率低54%。

在小鼠模型中，这一基因对体重的影响也得到了验证。敲除一个或两个GPR75基因拷贝的小鼠在服用高脂肪食物时，体重增加幅度比正常小鼠分别低25%和44%。

无独有偶，2022年在Nature Communications上发布的研究发现了降低腹部脂肪的关键基因突变。科学家通过对英国生物样本库（UK Biobank）中超过36万人的数据的数据进行分析，发现名为INHBE的基因上的突变与较低的腰臀比相关。携带这种基因突变的个体同时表现出甘油三酯水平降低、高密度脂蛋白胆固醇（HDL，俗称“好”胆固醇）水平升高，空腹血糖水平下降等有利于代谢健康的特征。

那么，在少数幸运儿中发现的基因突变，能带来让广大人群获益的减肥疗法吗？回顾新药开发历史，答案是肯定的。通过研究人类基因组，基于人类遗传学验证的靶点开发新药，已经成为新药开发的一个新兴趋势。这些在人类遗传学研究中得到验证的靶点，吸引了众多RNAi疗法开发新锐的目光。

其中，RNAi疗法开发领域的明星公司Alnylam已经宣布，将针对INHBE基因开发创新RNAi疗法，治疗肥胖症和心血管代谢疾病。RNAi疗法通过与编码蛋白的mRNA结合，针对性地降解mRNA，从而达到降低与疾病相关的蛋白表达，从疾病根源进行治疗的效果。靶向INHBE的RNAi在研疗法已经在非人灵长类（NHP）动物模型中显著降低了INHBE蛋白的表达。

▲靶向INHBE的RNAi疗法在NHP模型中显著降低INHBE蛋白的表达（图片来源：Alnylam公司官网）

Wave Life Sciences公司也在去年宣布，在一项临床前研究中，靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周内将INHBE表达降低62%，并且将动物体重降低16%。在随后进行的一项为期8周的研究中，Wave的科学家进一步证明敲低INHBE的表达能够降低腹部脂肪。该公司计划在2024年第四季度选出临床开发候选疗法。

Arrowhead Pharmaceuticals公司在2024年第二季度的财报电话会议上表示，该公司计划在今年第四季度将其靶向INHBE的RNAi疗法推入临床开发阶段。此前的临床前实验结果显示，这款名为ARO-INHBE的RNAi疗法在小鼠肥胖模型中，能将动物体重减轻20%以上。

值得一提的是，靶向INHBE的RNAi疗法减轻的体重的主要方式为减少脂肪组织，动物的肌肉质量几乎没有变化。多家新锐公司指出，这一疗法可以与目前的GLP-1药物联合使用，进一步改善减肥效果。

上述正在开发的RNAi疗法均将RNAi递送到肝脏中发挥作用，肝脏也是目前大多数在研RNAi疗法靶向递送的组织。不过在治疗肥胖和代谢疾病方面，脂肪组织是一个重要的人体组织。Arrowhead Pharmaceuticals公司指出，脂肪组织是人体中最大的内分泌器官，分泌多种与炎症、食欲控制、脂肪代谢和胰岛素抗性等生理过程相关的细胞因子。脂肪组织的功能失常已经被发现与2型糖尿病、新血管疾病、血脂异常等多种疾病相关。因此，将RNAi疗法靶向递送到脂肪组织具有重要的治疗意义。

上面提到的3家RNAi疗法开发公司均在近期发布了靶向脂肪组织递送RNAi疗法的进展。Arrowhead公司双脂质偶联技术平台通过将两个脂质分子偶联在siRNA上，在小鼠模型中可将脂肪分泌的细胞因子水平降低超过90%，显示了这一技术平台靶向脂肪组织的潜力。

Wave Life Sciences公司在去年的研发日活动中表示，该公司基于磷酰胍（phosphoryl guanidine，PN）的化学修饰技术，可以提高RNAi疗法在肝脏和脂肪组织中沉默基因表达的效果。

Alnylam公司除了开发靶向INHBE的RNAi疗法，也在着手开发靶向脂肪组织和肌肉组织中基因靶点的RNAi疗法。该公司表示，其GEMINI技术平台能够将两个或多个siRNA组合在一起，从而提供更为优越的减肥效果。这一技术支持每3个月或6个月皮下注射一针的治疗方法。

虽然目前获得监管机构批准的RNAi疗法主要用于治疗罕见疾病，但是使用RNAi疗法这一新兴治疗模式治疗常见病一直是业界努力的方向。肥胖症提供了RNAi疗法一展身手的重要战场，期待这些新兴RNAi疗法在临床开发过程中展现疗效，为更多肥胖患者提供高效、持久的治疗选择。