让恶性肿瘤完全消失！这款新靶点免疫疗法是如何诞生的？

2017年年底，65岁的约翰尼·博格斯特罗姆（Johnny Borgstrom）被确诊患上了黑色素瘤。通过后续的手术和检查，医生发现他的癌细胞已经扩散至淋巴结和肺部。然而一年半后，医生宣布约翰尼的癌症完全消失了，并且自那以后，癌症都没有复发。那么，是什么使约翰尼获得了这奇迹般的治疗效果呢？

图片来源：123RF

2017年10月，约翰尼偶然间发现自己头上长出了一个小肿块。在告知医生后，他还没来得及去皮肤科接受详细检查，这个肿块就在两个月内迅速从直径2.1厘米长到了大约直径2.4厘米。更为糟糕的是，这个肿块开始流血了。

这令约翰尼忧心忡忡。在女儿同事的引荐下，约翰尼找到了一位能够尽快为他进行检查的皮肤科医生。在对肿块进行活检后，医生宣布的结果令约翰尼如遭雷击：黑色素瘤，恶性的。

约翰尼回过神来后不断思索，自己家族中还从来没有人得过癌症，为什么癌症会找上自己呢？但事实摆在眼前，想再多也改变不了现状，当务之急还是尽早接受治疗最重要。

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自2018年年初开始，约翰尼在3个月内接受了3次手术。在其中一次手术中，医生发现黑色素瘤细胞已经扩散到了他的淋巴结。随后的检查结果显示，癌细胞还扩散到了他的肺部。也就是说，约翰尼的癌症已是晚期，留给他的时间不多了。

对约翰尼来说，再进行手术已无济于事，但他不想就这么坐以待毙。于是，他决定去女儿推荐的MD安德森癌症中心碰碰运气。那是一所世界闻名的癌症中心，那里的医生或许能为他提供活下去的机会。尽管去MD安德森癌症中心需要12小时的车程，他还是满怀期待地踏上了这趟求医之旅。

抵达MD安德森癌症中心后，肿瘤学家Hussein A. Tawbi博士告诉约翰尼，他们有一项针对黑色素瘤的临床试验正在进行中，如果他愿意就可以参加。

这项临床试验中所用到的药物包括两种免疫检查点抑制剂，一种是百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司的PD-1抑制剂纳武利尤单抗，还有一种是该公司正在开发的LAG-3抗体relatlimab。其中，纳武利尤单抗早在2014年就获批过黑色素瘤相关适应症，只是在适用人群上有一定的限制，需要患者在接受某些药物后疾病发生了进展才可以选择使用。而这项临床试验的主要目的是考察relatlimab联用纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤患者是否能在保证安全性的前提下产生更好的疗效。

几经斟酌之下，约翰尼决定放手一搏。他找到了Tawbi博士并表明了自己的决心：“像我这样的晚期癌症患者已经活不了多久了，如果参加临床试验有希望挽救其他成年人或是孩子的生命，即便我没有成功，我也想这样做。”Tawbi博士同意了他的请求。

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2018年6月，约翰尼开始接受治疗，每28天需要接受一次relatlimab+纳武利尤单抗的静脉输注。Tawbi博士和护理团队都密切监测着他的状态，并为治疗中可能产生的副作用提前做好了准备。尽管治疗期间约翰尼出现了一些与心脏、甲状腺或眼睛有关的副作用，他的生活质量也没有受到过多的影响。在医护人员的悉心治疗下，约翰尼的肿瘤得到了良好的控制。

一年后，当医生再次为约翰尼进行复查时他们惊喜地发现，约翰尼身上的肿瘤竟然全都消失了！在这样的情况下，他们认为约翰尼已经可以不用再参加这项临床试验了。但约翰尼为了巩固疗效，还是坚持继续接受治疗直到2020年5月。自那以后，约翰尼的癌症都没有复发。

或许大家对这个组合疗法中的PD-1抑制剂并不陌生，与CTLA-4抑制剂一起，它们开启了癌症免疫治疗的新纪元。那么，与纳武利尤单抗联用后在约翰尼身上创造奇迹的relatlimab又是一种怎样的疗法呢？这首先要从这款疗法靶向的靶点LAG-3说起。

说起来，距离LAG-3这个靶点最初被发现，至今已有超过30年的历史。

1990年左右，当后来的诺奖得主James P. Allison教授开始研究癌症免疫疗法重要靶点CTLA-4时，巴黎的免疫学家Frédéric Triebel教授在NK细胞系中克隆出了一个受体，并给它取名为淋巴细胞激活基因3，即LAG-3。

Triebel教授对该受体的进一步研究发现，LAG-3的基因位于同一染色体上编码辅助性T细胞上的关键受体CD4的基因旁边，并且这两种受体的基因序列存在着一些相似之处。不仅如此，LAG-3和CD4在蛋白结构上也惊人地相似。鉴于CD4在免疫反应中的重要作用，Triebel教授推测与CD4如此相似的LAG-3很可能也在免疫反应中有独特的作用。

▲LAG-3和CD4的配体相互作用和结构相似性（图片来源：参考资料[6]）

Triebel教授的推测很准，与LAG-3相关的又一个突破产生于2000年左右。那时，约翰霍普金斯大学的免疫学家和肿瘤学家Charles Drake博士正在研究免疫细胞耗竭。在对功能失调的T细胞进行深入研究时，他注意到LAG-3很有可能与CD4 T细胞耗竭有关。为了探究LAG-3的具体功能，Drake博士找到匹兹堡大学里能够制造LAG-3抗体的Dario Vignali博士开展了合作。

借助Vignali博士提供的LAG-3抗体，Drake博士进行了一项小鼠实验。他们将能攻击血凝素的T细胞放入了经过基因工程改造能产生血凝素的小鼠体内。与预期的一样，那些放入小鼠体内的T细胞会攻击小鼠的器官，但这种攻击会逐渐减弱。但当他们用抗体阻断LAG-3时，这些T细胞失去了控制，它们会在小鼠体内肆虐，直到小鼠死亡。这个实验早期的结果表明，LAG-3很有可能是一种免疫检查点，在免疫系统中具有负调节功能。

▲LAG-3抑制剂的抗癌机制（图片来源：参考资料[9]）

基于这些初步的研究成果，一些科学家看到了LAG-3这个靶点的潜力，开始尝试开发靶向LAG-3的药物。2001年，Triebel教授创立了一家名为Immutep的生物技术公司，专注于开发LAG-3靶向疗法。

Immutep公司是最早开始开发LAG-3靶向疗法的公司之一，该公司于2000年代中期公布的早期临床数据表明，其LAG-3融合蛋白疗法在单独使用时安全性和耐受性都很好，但抗肿瘤作用比较有限。由于当时整个癌症免疫治疗领域都尚处于起步和摸索阶段，研究人员也没有更多的对策。

时间来到2011年，当FDA批准百时美施贵宝的抗CTLA-4疗法Yervoy后，更多人开始真正意识到免疫疗法的潜力。很快，两款抗PD-1抗体的获批，进一步表明了此类创新疗法在癌症治疗上的颠覆性意义。不过，研究人员很快意识到了现有免疫疗法的局限性，这些疗法只能使一小部分患者保持持久的缓解并延长生存期，并且大部分患者最终还是会复发。这些局限性促使诸多生物医药公司开始尝试寻找新的免疫治疗靶点，提升免疫疗法的效用。

除了CTLA-4和PD-1，百时美施贵宝也在积极寻找新的免疫治疗靶点。在这家公司的候选靶点名单上，LAG-3名列前茅。不过，当该公司于2013年开始开发Charles Drake博士拥有专利的抗LAG-3单克隆抗体BMS-986016（即现在的relatlimab）来治疗黑色素瘤时，他们同样发现，这种LAG-3靶向疗法在单独使用时的活性非常有限。

当时，研究人员已经发现将两种免疫检查点抑制剂联用能够提高疗效，例如把CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂联用。但这些临床获益是以毒副作用增加为代价的，出现严重不良事件的患者比例也相应增加。因此，研究人员开始将目光投向了新的免疫检查点抑制剂的组合疗法，例如PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂的组合。

▲抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体联用，可能达到协同激活T细胞的效果（图片来源：百时美施贵宝官网）

2013年，百时美施贵宝启动了一项1/2a期临床试验，尝试将自家的PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合relatlimab用于治疗黑色素瘤。在这项早期临床研究中，relatlimab联用纳武利尤单抗治疗非LAG-3阳性肿瘤患者的客观缓解率（ORR）为5%，而治疗LAG-3阳性肿瘤患者的ORR大幅提升，达到了18%。这一结果确认了LAG-3确实是一个有效的靶点。基于此，百时美施贵宝将relatlimab推入了后期临床开发。

2021年3月，百时美施贵宝宣布，LAG-3抗体首次达到了3期临床试验的主要终点。在两个月后的ASCO会议上，该公司公布了这项2/3期临床试验的具体结果：relatlimab联用纳武利尤单抗与纳武利尤单抗单药相比，在既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中，表现出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）获益。接受联合治疗的患者中位PFS显著延长，为10.12个月，而接受纳武利尤单抗单药治疗患者的PFS为4.63个月。

该公司的新闻稿也指出，这是在针对转移性黑色素瘤的治疗中，首个被证明相对于抗PD-1抗体单药治疗具有统计学获益的治疗方案。

随后，好消息迅速传来。同年9月，百时美施贵宝宣布FDA授予了relatlimab和纳武利尤单抗的组合疗法以优先审评资格。6个月后，也就是2022年3月，relatlimab联用纳武利尤单抗获FDA批准上市，成为了美国FDA批准的首款LAG-3抗体，也是近10年来针对全新免疫检查点获批的首款创新癌症免疫疗法。

对于新药开发人员来说，relatlimab的获批为整个沉寂已久的免疫疗法研发领域都注入了一剂强心针，它表明表明除了PD-1/L1和CTLA-4之外，其它新的免疫靶点也有获批的可能性。

而对于肿瘤学家来说，这种新组合疗法的获批也令他们兴奋不已，它有望改变转移性黑色素瘤的治疗格局——它可以为那些无法耐受CTLA-4抑制剂联用PD-1抑制剂带来的副作用的患者（例如有很多合并症的患者或老年患者）提供新的、可耐受的治疗选择。

黑色素瘤是第三大最常见的皮肤癌类型，在过去的30年中，黑色素瘤的发病率一直在稳步上升，给社会造成的经济负担也不容小觑。在美国，仅2022年一年就有近十万例新确诊的黑色素瘤患者。还有数据显示，黑色素瘤的年均治疗成本高达25亿美元。

尽管黑色素瘤在早期阶段大多可以治疗，但随着疾病的进展，患者的存活率会降低，治疗上的花费也会进一步加重。因此，尽早采取有效的干预措施治疗处于更早期阶段的黑色素瘤患者将有助于延长患者的生存期，并减少相关治疗费用。

图片来源：123RF

近年来，研究人员也在试图开发relatlimab与纳武利尤单抗的组合疗法用于可切除晚期黑色素瘤患者的新辅助治疗。在一项2期临床研究中，手术前使用免疫检查点抑制剂的治疗方案被证实对于改善黑色素瘤患者的预后有着重要意义。这种新辅助治疗可以使57%患者体内的肿瘤被彻底清除，并且该治疗方案的安全性良好。

而除了黑色素瘤之外，不少研究人员也期待着像relatlimab这样的LAG-3靶向疗法能在更多癌症类型中证明潜力。根据公开数据进行的不完全统计，目前全球已进入临床并处于活跃状态的在研LAG-3靶向疗法有近30种，绝大多数为抗体类疗法，此外还有融合蛋白、多肽疫苗和适配体。而除了黑色素瘤以外，这些候选疗法的目标适应症也多达数十种，其中最热门的癌种包括淋巴瘤、实体瘤、食管癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌/胃食管交界处癌、肝癌、头颈部鳞状细胞癌等。

▲全球已进入临床并处于活跃状态的在研LAG-3靶向疗法盘点（图表来源：药明康德内容团队制表）

注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，更新日期截止为2024年5月17日，为不完全统计。如有遗漏，欢迎补充。

还有一些研究人员指出，鉴于LAG-3靶向疗法出色的安全性，它们有望像PD-1抑制剂一样组成更多样的组合疗法接受临床试验的检验，例如与化疗和其他靶向疗法联用，治疗各种癌症。在进入临床阶段的LAG-3靶向疗法中，已有十多款疗法正在临床试验中与免疫检查点抑制剂联用。此外，还有约10款靶向LAG-3和另一种免疫检查点蛋白的双特异性抗体也在临床试验中接受检验。这种治疗模式与抗LAG-3单抗和其他免疫检查点抑制剂联用相比能否提高疗效和安全性，仍然有待验证。

Relatlimab的获批验证了通过靶向更多免疫检查点蛋白，提高免疫疗法疗效的策略。我们预祝更多LAG-3靶向疗法研发顺利，给患者带来更多更好的治疗选择。