药明康德内容团队盘点了2024年6月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是肿瘤中的生物力学检查点，有的是视网膜色素上皮中的关键免疫调节因子，有的在多囊卵巢综合征发生过程中具有重要作用。这些潜力靶点涵盖癌症、代谢类疾病、中枢神经系统疾病、传染病等多个方向，都具有潜在转化价值。 

靶点：LONP1

应用：治疗多囊卵巢综合征的靶点

期刊/ PMID：《科学》 / 38870290

发现：多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女常见的内分泌疾病，表现包括雄激素过多和其他激素变化、月经周期改变、不孕和代谢异常。尽管发病率很高，但由于PCOS的复杂性，研发有效的药物极具挑战。这项研究发现青蒿素衍生物可以通过抑制卵巢雄激素合成来控制高雄激素血症，缓解啮齿动物模型和人类患者的PCOS症状。进一步的机制探索发现青蒿素促进P450家族成员CYP11A1蛋白的降解，从而阻止雄激素的过度生成。而青蒿素直接靶向LONP1，通过增强LONP1与CYP11A1的相互作用，促进LONP1催化的CYP11A1降解。过表达LONP1复制了青蒿素的降雄激素效果。这表明LONP1-CYP11A1相互作用在控制高雄激素血症和PCOS的发生中有关键作用。靶向LONP1-CYP11A1相互作用可能为PCOS治疗开辟新途径。

▲青蒿素可抑制卵巢雄激素合成并缓解多囊卵巢综合征（图片来源：参考资料[1]）

▲Osr2作为生物力学检查点，加剧肿瘤中的CD8+T细胞耗竭（图片来源：参考资料[2]）

期刊/ PMID：Cancer Cell / 38821061

发现：肿瘤细胞有多种逃避免疫监视的策略。中枢神经系统（CNS）也有限制免疫反应的特征。但尚不清楚肿瘤和CNS是否共享相似的免疫抑制程序。这项研究通过分析肿瘤多组学数据，发现CNS富集的N-乙酰基转移酶8样物质（NAT8L），而其代谢产物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在耐药肿瘤中也有高表达。在CNS中，NAA在脑部发生炎症期间释放。NAT8L通过NAA抑制NK细胞和CD8+ T细胞的细胞毒性，这既能减轻脑部炎症，也可以削弱抗肿瘤免疫反应。在机制上，NAA通过促进PCAF诱导的核纤层蛋白A-K542的乙酰化，破坏免疫突触的形成，破坏胞溶性颗粒的极化。该研究成果意味着肿瘤细胞存在模仿CNS抗炎机制的免疫逃逸策略，而NAT8L是一个增强抗癌药物疗效的潜在靶点。

▲NAT8L通过NAA抑制NK细胞和CD8+ T细胞的细胞毒性（图片来源：参考资料[3]）

图片来源：123RF

靶点：OTUD5

应用：糖尿病肾病的潜在治疗靶点

期刊/ PMID：Nature Communications / 38937512

发现：足细胞损伤在糖尿病肾病（DKD）发展中起着至关重要的作用。这项研究探索了一种去泛素化酶OTUD5在足细胞损伤和DKD中的作用及其调控机制。研究人员通过RNA-seq分析，发现在高糖高脂刺激的足细胞中，OTUD5表达显著降低。特异性敲除足细胞中的Otud5基因会加重1型和2型糖尿病小鼠的足细胞损伤和DKD。在足细胞中过表达OTUD5则对DKD显示出治疗效果。质谱和共免疫沉淀实验揭示在足细胞中，炎症调节蛋白TAK1是OTUD5的底物。OTUD5通过其活性位点C224对K63连接的TAK1的K158位点去泛素化，阻止TAK1磷酸化，进而减少下游炎症反应。该研究发现OTUD5-TAK1通路在足细胞炎症和损伤中起关键作用，揭示了OTUD5作为DKD治疗靶点的潜力。

▲OTUD5足细胞特异性过表达可减轻2型糖尿病小鼠的足细胞损伤和DKD（图片来源：参考资料[5]）

潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。