上半年3大突破，下半年6款核酸和多肽疗法有望获批

在美国FDA药物评价和研究中心（CDER）过去5年批准的新药中，以核酸和多肽类药物为代表的新分子疗法是重要来源，占比稳定在12%左右。随着技术的进步，这两类疗法不但具有突破既往被认为“难以成药”靶点的潜力，也在减重降糖、血脂代谢、脂肪肝、癌症等重大疾病领域具有广阔应用前景。2024上半年获批的核酸和多肽疗法均反映出产业的重要突破，下半年还有6款此类创新疗法有望获批。

2024上半年，两款核酸疗法首次获批上市，蕴含重要技术创新。Rytelo获得美国FDA批准治疗骨髓增生异常综合征，这是全球首款端粒酶靶向疗法。异常骨髓细胞常表达端粒酶，重建端粒，导致不受控制的细胞分裂。Rytelo通过抑制端粒酶活性，抑制癌变干细胞和祖细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡，改变疾病进程。mRESVIA获得美国FDA批准用于预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起的下呼吸道疾病，这是在COVID-19疫苗之外首个基于mRNA技术的获批产品，标志着mRNA疗法的开发和应用扩展至更广泛疾病领域。

在多肽领域，2024年上半年不可不提的一款重磅疗法是诺和诺德开发的超长效基础胰岛素类似物诺和期（Awiqli，insulin icodec），自2024年3月起先后获得瑞士、加拿大、欧盟、中国监管机构批准上市。这款胰岛素每周一次皮下注射即可满足一整周的基础胰岛素需求。

展望2024下半年，全球范围内两款治疗核酸类疗法有望首次获批，分别为治疗血友病的小干扰RNA（siRNA）疗法fitusiran，和用于降脂的反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen；4款多肽类疗法有望迎来获批，作用机制主要集中在GLP-1相关通路。

从全球20家大型药企管线布局来看，40款核酸类疗法处于临床研发阶段。RNAi疗法最为常见，且大多治疗心血管疾病、脂肪肝等常见代谢类疾病。其次为RNA疫苗，值得关注的是，在传染性疾病以外，有两款个体化新抗原mRNA疫苗用于癌症治疗：默沙东和Moderna联合开发的疫苗V940（mRNA-4157）正在针对黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）开展3期临床研究、针对皮肤鳞状细胞癌开展2/3期研究；罗氏和BioNTech联合开发的autogene cevumeran（RG6180）正在实体瘤患者中开展2期临床研究。

▲全球20家大型药企的核酸类（左）和多肽类（右）疗法管线分布；扫描文中二维码可申请获取完整管线列表

注：数据来源为各药企公开信息，截至2024年6月。20家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma 2024年4月榜单。部分疗法已有适应症获批，但仍在推进更多适应症/地区的研究与监管申请：包括2款新适应症注册阶段的核酸类疗法、1款新适应症3期在研核酸类疗法；4款新适应症3期在研多肽类疗法。

全球20家大型药企的临床在研管线涵盖超20款多肽类疗法。其中近一半聚焦于肥胖、糖尿病等代谢内分泌疾病，其中9款靶向GLP-1等肠促胰岛素信号通路，4款靶向胰淀素，这些疗法大多已处于2/3期。

在研肽类其他治疗方向还包括癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病等。其中多款已处于临床3期研发阶段，例如：武田的天然激素铁调素的肽模拟物rusfertide（TAK-121），治疗罕见癌症真性红细胞增多症；默沙东的PCSK9抑制剂MK-0616，治疗高胆固醇血症；强生靶向IL-23的JNJ-2113，拟治疗银屑病。

同时，我们也能看到新型肽类分子的涌现，罗氏开发的LUNA18为口服环肽、辉瑞开发的PF-08046045和安进正在开发的MariTide均为抗体-多肽偶联药物，反映了肽类设计技术的进步。

2024年分别有11家核酸类疗法新锐和7家多肽类疗法新锐完成早期融资，融资总额逾7亿美元。

多肽新锐的技术聚焦于两大方向。一些新锐开发包括大环肽在内的大环分子，解决难以成药靶点，其中包括由蛋白设计先驱David Baker教授联合创立的Vilya公司；另一些新锐致力于开发结合其他分子类型的复杂多肽，包括以多肽为配体的核药、多肽偶联药物、多肽融合蛋白。

核酸领域中，siRNA疗法新锐Alys Pharmaceuticals完成高达1亿美元的种子轮融资。Alys公司致力于重新定义皮肤病治疗，具有多种平台技术与10多条研发管线，在研疗法有多款为寡核苷酸偶联药物。其他融资较高的核酸新锐同样拥有独特的技术，比如Exsilio Therapeutics基于自然界中可编程遗传元件，通过mRNA编码安全插入全新基因；Vico Therapeutics开发有潜力治疗9种疾病的ASO疗法。

Fitusiran：治疗血友病A与血友病B

Fitusiran是一款小干扰RNA（siRNA）疗法，旨在作为体内产生/未产生凝血因子抑制物的血友病A或血友病B患者的预防性治疗。Fitusiran可降低抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。在两项3期临床研究中，与对照组相比，每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得中国国家药监局（NMPA）受理，并于6月获得美国FDA受理。

Olezarsen：治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）

Olezarsen是一种ASO疗法，能够抑制机体产生apoC3。ApoC3是一种在肝脏中产生、调节血液中甘油三酯（TG）代谢的蛋白。Balance临床3期试验结果显示，FCS患者每四周接受一次80 mg olezarsen皮下注射治疗，患者的TG水平持续显著降低（经安慰剂调整），治疗6个月降幅为44%；治疗第6个月到第12个月期间降低59%；经安慰剂调整后的apoC3降幅在接受治疗6个月时为74%，在12个月时为81%。美国FDA已接受olezarsen用于治疗FCS成人患者的新药申请（NDA）并授予优先审评资格，预计在2024年12月19日前完成审评。Ionis还计划在今年在欧盟和加拿大递交监管申请。

Glepaglutide：治疗短肠综合征（SBS）

Glepaglutide是一种长效GLP-2类似物，设计用于每周两次的皮下给药，旨在减少或消除SBS患者对肠外支持的需求。随机双盲关键3期试验EASE-1的结果显示，与安慰剂相比，每周两次glepaglutide给药在第24周显著降低患者每周肠外支持所需总液体体积，14%的患者实现不再需要肠外支持辅助治疗，而安慰剂治疗患者均不能停用肠外支持。Zealand Pharma已于2023年末向美国FDA递交glepaglutide的NDA，PDUFA日期为2024年12月22日。

维派那肽：治疗2型糖尿病

维派那肽注射液是一款长效GLP-1受体激动剂，具备无需滴定、每周一次、一次性预填充自动注射笔皮下给药等优势，显著改善患者用药依从性与生活质量。在一项共纳入273名初治中国2型糖尿病患者的3期试验中，维派那肽注射液150 μg每周一次皮下注射治疗24周数据显著优于安慰剂组；4周治疗即显著降低空腹和餐后血糖，至第52周无反弹且降糖效果较24周更优。维派那肽的NDA已于2023年9月获NMPA受理。

玛仕度肽（IBI-362）：用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制

玛仕度肽是一款长效GLP-1/GCG受体双重激动剂，它利用脂肪酰基侧链延长作用时间，从而允许每周给药一次。玛仕度肽已在多项临床研究中展现出优秀的减重和降糖疗效，以及多重代谢获益。玛仕度肽在中国超重或肥胖成人受试者中的3期临床研究GLORY-1达成两个主要终点：4 mg和6 mg玛仕度肽组受试者治疗32周后体重相对基线的降幅，以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例均显著优于安慰剂组；第48周时减重疗效进一步提升；该研究所有关键次要终点也都达成。玛仕度肽的NDA已于2024年2月获NMPA受理。

艾本那肽：治疗2型糖尿病

艾本那肽是一款长效GLP-1受体激动剂，采用独特的药物亲和力偶合（DAC）技术，对GLP-1受体激动剂类药物exendin-4进行化学修饰，从而形成稳定的exendin-4白蛋白偶合物，通过抵抗快速降解和快速肾清除克服了天然exendin-4较短血浆半衰期的缺点，达到一周给药一次的效果。临床研究显示，在2型糖尿病受试者中连续给药24周，艾本那肽注射液可显著降低受试者血糖水平，且第5周即可观察到显著的有效性，治疗后第5-17周血糖持续降低，并在第17周趋于稳定，疗效可维持至52周。艾本那肽的NDA已于2024年4月获NMPA受理。