日前，行业媒体Evaluate发布了名为“World Preview 2024 – Pharma’s Growth Boost”的行业报告。报告中介绍了具有潜力成为重磅药物，值得关注的研发项目。值得一提的是，治疗肥胖和代谢疾病的药物在10大研发项目中占据4席，显示了这一领域的研发热度和潜在潜力。药明康德内容团队将就此报告内容并结合公开资料，向读者介绍这些研发管线。

研发公司：诺和诺德

研发现状：关键性3期临床试验结果将于2025年起公布

CagriSema为胰岛血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽与长效胰淀素类似物cagrilintide的固定剂量组合。GLP-1是调控血糖的激素，而胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。去年8月公布的2期临床试验结果显示，CagriSema与司美格鲁肽或cagrilintide单药治疗相比，在体重超重的2型糖尿病患者中，导致糖化血红蛋白（HbA1c）水平和体重更大幅度的下降。经过32周的治疗后，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的HbA1c分别下降2.18、1.79与0.93个百分点。此外，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的体重分别下降了15.6%、5.1%与8.1%。目前CagriSema治疗超重或肥胖患者的3期临床试验已于2022年展开，预计在2025年获得结果。而CagriSema用于治疗2型糖尿病、心血管疾病患者的3期试验，也分别在去年启动。

▲CagriSema在2期临床试验中的疗效结果（图片来源：诺和诺德官网）

研发项目：Orforglipron

研发公司：礼来

研发现状：关键性3期临床试验结果将于2025年起公布

Orforglipron是礼来公司开发的一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。该药物的一个显著优势是它是一种非肽分子，这使得它更容易被制造和包装成药片。与同类作用机制的疗法相比，这一特性还可能有助于提高其在患者中的可负担性和可及性。2期临床试验结果显示，在接受不同剂量orforglipron治疗的超重、肥胖且伴有至少一种体重相关合并症的患者（未伴有糖尿病）中，有46-75%患者在第36周时体重至少减轻10%，而接受安慰剂治疗的患者，减轻相应体重的比例仅为9%。目前，orforglipron仍在3期临床试验中进行测试，其适应症包括肥胖症和糖尿病。

▲Orforglipron分子结构（图片来源：PubChem）

研发项目：Retatrutide

研发公司：礼来

研发现状：3期临床试验

Retatrutide是礼来的在研靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、GLP-1和胰高血糖素受体的三重激动剂，开发用以治疗2型糖尿病与肥胖患者。在去年6月所公布的2期临床试验结果显示，83%接受12 mg剂量retatrutide治疗的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降。安全性方面，接受retatrutide治疗患者中最常见的不良事件为胃肠道不良事件；这些事件与剂量相关，严重程度大多为轻度至中度，采用较低的起始剂量可部分缓解所引起的不良事件。

▲Retatrutide试验疗效结果（图片来源：参考资料[2]）

礼来正在进行多项3期临床试验，在患有膝骨关节炎的肥胖患者以及患有或不患有糖尿病的肥胖患者中评估retatrutide，预计2025年会有数据公布。该在研疗法也在一项2期临床试验中受检验，以观察它是否可以改善患有慢性肾病的超重和肥胖患者的肾功能。

研发项目：Vanzacaftor（VX-121）

研发公司：Vertex Pharmaceuticals

研发现状：上市申请获FDA和欧洲药品管理局接受

Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor组合疗法在一项治疗囊性纤维化患者的2期临床试验中显示，该方案的总体耐受性良好，并且试验达到了主要疗效终点和所有次要疗效终点，包括一秒用力呼气容积的预测百分比（ppFEV1）与基线时的绝对变化值，以及汗液氯化物浓度与基线时的绝对变化。该研究证明了这种三联组合疗法有望恢复囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白功能，为患者带来临床益处。

在该三联组合疗法中，vanzacaftor和tezacaftor旨在通过靶向CFTR蛋白的加工和运输缺陷，增加细胞表面成熟蛋白的数量。Deutivacaftor旨在使细胞表面的CFTR蛋白保持更长时间的开放，以改善穿过细胞膜的盐和水的流动，有助于水合和清除气道中的黏液。

▲Vanzacaftor分子结构（图片来源：PubChem）

今年7月，Vertex宣布vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor三联疗法的上市申请已经被美国FDA和欧洲药品管理局接受。该公司也已在加拿大、澳大利亚、瑞士和英国提交了监管申请。

研发项目：MK-3475 SC

研发公司：默沙东

研发现状：3期临床

MK-3475 SC是默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda的皮下注射剂型。Keytruda的静脉输注剂型已经获得FDA批准治疗几十种癌症类型。皮下注射剂型可以将患者接受治疗的时间从1个小时左右降低到几分钟到十几分钟，并且不需要输液设备，大幅度提高了患者接受治疗的便捷程度。目前，MK-3475 SC正在多项临床试验中接受评估，包括在非小细胞肺癌患者中进行的3期临床试验，比较皮下注射剂型和静脉输注剂型的疗效和安全性。

研发项目：Datopotamab deruxtecan

研发公司：阿斯利康，第一三共

研发现状：监管审评

由阿斯利康和第一三共共同开发的datopotamab deruxtecan是一款抗体偶联药物（ADC），由一种人源化抗Trop2单克隆抗体，与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（DXd）通过可裂解的四肽连接子偶联生成。

美国FDA已经接受datopotamab deruxtecan用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌成年患者的生物制品许可申请（BLA），预计在今年第四季度给出审评结果。如果获得批准，该疗法将会是首个获批治疗肺癌患者的Trop2靶向ADC疗法。

此外，datopotamab deruxtecan用于治疗无法切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成人患者的BLA也已经被FDA接受。

研发现状：2期临床

MariTide是一款潜在“first-in-class”的在研抗体多肽偶联药物，在靶向胃抑制肽受体（GIPR）的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个胰高血糖素样肽1类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR。此前在Nature Metabolism上发表的1期临床试验结果显示，肥胖患者只需每月一针，接受高剂量MariTide治疗85天后，体重可降低14.5%（约26斤）。值得一提的是，这些患者在停药后150天，仍可维持体重降低11.2%。

正在进行中的随机、安慰剂对照、双盲、剂量范围2期研究，旨在评估MariTide对超重或肥胖成年受试者（无论是否患有2型糖尿病）的疗效、安全性和耐受性，共招募592位患者，试验预计在今年10月初步完成。安进公司高管在2024第一季度财报的电话会议上表示，MariTide的2期临床试验中期分析结果“令人鼓舞”。基于这一积极结果，该公司计划迅速推进这款在研疗法进入3期临床试验。

研发项目：Suzetrigine（VX-548）

研发公司：Vertex Pharmaceuticals

研发现状：递交新药申请

Suzetrigine是一种口服选择性NaV1.8抑制剂，与其它NaV离子通道相比，它对NaV1.8具有高度选择性。NaV1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道。它是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。Vertex的策略是通过选择性抑制NaV1.8，开发新的药物类型。与阿片类药物相比，它们可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。

▲VX-548在两项2期临床试验中获得积极结果（图片来源：Vertex公司官网）

今年4月，Vertex宣布已经启动滚动递交suzetrigine用于治疗中度至重度急性疼痛的新药申请（NDA）。新闻稿指出，suzetrigine有望成为20多年来首个用于治疗急性和神经性疼痛的新药。

研发项目：KarXT

研发公司：百时美施贵宝

研发现状：监管审评

KarXT是一款在研口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，正在开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍，具有潜力成为首款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路，并具双重机制的新式药物。KarXT用于治疗成人精神分裂症的NDA已被美国FDA受理，PDUFA目标日期为2024年9月26日。如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。

KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。

研发项目：Donanemab

研发公司：礼来

研发现状：FDA批准

Donanemab是一款靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，它能与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合。通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。

在TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。亚群分析还显示，75岁以下的患者从donanemab中受益更大。此外，无论患者基线的病理分期为何，donanemab治疗皆能显著降低其淀粉样斑块水平。

7月2日，美国FDA批准donanema用于治疗出现早期症状的阿尔茨海默病患者。这些患者包括有轻度认知障碍（MCI）患者以及处于轻度痴呆阶段的AD患者，患者确认存在淀粉样蛋白病理，商品名为Kisunla。根据新闻稿，每月一次的Kisunla是首个有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，因此预计该疗法可以降低治疗成本并减少输液次数。