盘点了2024年7月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是促进胃腺癌恶化的表观遗传学靶点，有的提出了治疗镰状细胞病的分子胶策略，有的是恐惧记忆形成的关键调节因子。这些潜力靶点涵盖癌症、心血管疾病、罕见病、代谢类疾病、中枢神经系统疾病、传染病等多个方向，都具有潜在转化价值。 

在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。

靶点：SMYD5

应用：胃癌联合治疗的潜在靶点

期刊 / PMID：《自然》 / 39048817

发现：组蛋白赖氨酸甲基化动态破坏导致的转录失调被认为是促进肿瘤发生的因素之一。在这项研究中，作者发现核心核糖体蛋白L40（rpL40）的22号位赖氨酸的三甲基化（rpL40K22me3）由赖氨酸甲基转移酶SMYD5调控，影响mRNA翻译，从而促进胃腺癌的恶性进展。研究人员发现rpL40是SMYD5的主要底物。在胃腺癌细胞系中抑制SMYD5–rpL40K22me3信号轴可以重新编程蛋白质合成，减弱致癌基因表达。在恶性胃腺癌的家族性和散发性小鼠模型中敲除SMYD5基因，可以阻断转移性疾病。抑制SMYD5对rpL40的甲基化可抑制人类癌细胞和患者来源的胃腺癌异种移植肿瘤模型，并增加其对PI3K和mTOR抑制剂的敏感性。这些发现揭示了一种基于核糖体的表观遗传调控机制，促进了胃腺癌的恶化，而靶向SMYD5可以与PI3K-mTOR抑制剂组成潜在的联合治疗方案。

▲SMYD5在胃腺癌发病机制中的作用（图片来源：参考资料[1]）

靶点：WIZ

应用：治疗镰状细胞病的分子胶靶点

期刊 / PMID：《科学》/ 38963839

发现：镰状细胞病影响全球数百万人。诱导胎儿血红蛋白（HbF）表达是一种有效的镰状细胞病治疗方案，目前也有相应的基因治疗。但镰状细胞病患者主要在医疗资源有限的地区，开发一种可及性高的口服HbF诱导剂一直是该领域的主要目标。这项研究发现了WIZ转录因子的分子胶降解剂dWIZ-1和dWIZ-2。它们能在成红母细胞中高效诱导HbF表达。通过对cereblon（CRBN）偏向的化学库进行表型筛选，研究人员发现WIZ是HbF的抑制因子。dWIZ-1通过将WIZ招募到CRBN上来介导WIZ的降解。药理学上，人源化小鼠与食蟹猴都对WIZ降解耐受良好，并能诱导HbF表达。这些发现确立了降解WIZ是一种潜在具高可及性的镰状细胞病治疗策略。

靶点：Vasohibin

应用：治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的潜在靶点

期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 39018366

发现：目前，HFpEF患者的药物治疗选择有限。HFpEF的特点是心肌在舒张期的放松能力减弱。过往研究显示vasohibin催化的α-微管蛋白去酪氨酸化可能会增加心肌细胞微管网络（MTN）的稳定性，从而导致心脏僵硬性增加。这项研究的作者探讨了增加MTN去酪氨酸化是否会导致HFpEF肥胖大鼠模型中的舒张功能受损，并设计了一种vasohibin小分子抑制剂。研究人员发现肥胖大鼠的微管蛋白去酪氨酸化增加，同时伴有舒张功能障碍、左心房扩大和心脏肥大，而左心室射血分数保持正常，均符合HFpEF表型。对分离自肥胖大鼠的心肌细胞进行vasohibin抑制剂处理时，细胞的僵硬性降低，放松速度加快。而急性体内处理时，vasohibin抑制剂也改善了肥胖大鼠舒张期的心肌放松能力。Vasohibin抑制还在体外实验中改善了来自衰竭和非衰竭人类心脏所分离心肌细胞的放松。综合这些结果，抑制vasohibin具有减少心肌僵硬性和改善HFpEF舒张期功能的治疗潜力。

图片来源：123RF

靶点：PLCβ1

应用：恐惧记忆形成的关键调节因子

期刊 / PMID：Science Advances / 38959322

发现：记忆的形成依赖于正向和负向调节因子间保持平衡的分子信号系统。近年来很多研究都集中于鉴别调节记忆的基因及其机制。其中磷脂酰肌醇特异性磷脂酶Cβ1（PLCβ1）在海马体中高度表达，被认为是通过G蛋白偶联受体进行信号转导的汇聚点。然而，PLCβ1在记忆功能中的具体作用尚未被阐明。在这项研究中，作者发现PLCβ1在大脑颞叶海马的齿状回区域具有记忆抑制因子的功能。齿状回缺乏PLCβ1的小鼠表现出增强的恐惧反应和记忆消退障碍，而这种过度的恐惧反应可以通过PLCβ1的过表达或使用光遗传学系统激活来抑制。这些结果显示PLCβ1的过表达部分抑制了由创伤经历引起的过度恐惧反应。综合来看，PLCβ1对调节情境恐惧记忆形成至关重要，并可能增强对创伤相关刺激的抵御能力。

▲PLCβ1调节对创伤经历的抵抗力（图片来源：参考资料[4]）

靶点：B3galt5

应用：维持肠粘液屏障的肥胖症治疗靶点

期刊 / PMID：Nature Communications / 39004626

发现：孕烯X受体（PXR）有调节糖脂代谢的功能，而肠道屏障功能障碍会导致代谢紊乱。然而，肠道PXR在代谢疾病中的作用仍然不明确。在这项研究中，研究人员展示了肠道选择性PXR激动剂三丁酸酯可以改善高脂饮食诱导的肥胖。肠道PXR激活的代谢益处与β-1,3-半乳糖基转移酶5（B3galt5）的表达上调相关。研究人员发现B3galt5主要在肠道中表达，并且是PXR直接的转录靶点。B3galt5基因敲除加重高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和炎症。在机制上，B3galt5对于维持肠道黏液屏障的完整性至关重要。B3galt5缺失会损害粘蛋白2的O-糖基化，破坏黏液层的稳定性，增加肠道通透性。此外，B3galt5缺失也消除了肠道PXR激活对代谢紊乱的有益作用。这些结果表明，肠道选择性PXR激活是通过调节B3galt5的表达来维持代谢稳态，后者也是治疗肥胖的潜在靶点。

▲B3galt5全身敲除会加剧小鼠高脂饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗（图片来源：参考资料[5]）

潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。