从“生命只剩3-6个月”到肿瘤消失不见，不限癌种疗法创造生命奇迹

2018年夏天，史蒂夫（Steve）和凯瑟琳·格林（Kathrine Green）夫妇的生活被一则噩耗彻底改变——他们四岁的女儿卡米（Cami）被诊断出患有脑瘤，医生预计她只能活3-6个月。然而，卡米的父母没有就此放弃，他们开始了漫长的求医之路。

在辗转了多家儿童医院并咨询了无数专家之后，他们终于找到了一种名为恩曲替尼（entrectinib）的在研靶向疗法可能对他们的女儿有效，并决定让女儿参加该疗法的临床试验。令人惊喜的是，仅仅三个月后，卡米的核磁共振成像（MRI）显示她脑部的肿瘤已经消失。除了些许副作用外，卡米的身体恢复了健康，重新享受着快乐的童年时光。那么，这款在卡米身上创造了生命奇迹的创新药究竟是什么来历？在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为大家详细介绍。

图片来源：123RF

卡米是一个活泼好动、喜欢唱歌跳舞的小女孩。2018年夏天的一个晚上，她突然感到不适，随即开始呕吐起来。起初，父母并未过多担心，认为卡米只是普通的胃肠不适。但到第二天清晨，卡米已经脸色发青、意识不清了。夫妻俩这才意识到女儿出了大问题，他们立刻呼叫救护车将卡米送往了当地医院。幸亏救治及时，卡米的情况很快稳定了下来，但医生后续和卡米父母的谈话令他们感到隐隐不安。

对小姑娘进行深入检查后，医生们发现卡米的问题出在脑袋上——她的脑袋里竟有5个疑似是肿瘤的区域！经过多方评估，医生最终确定卡米患上了一种被称为高级别神经胶质瘤的致命脑瘤，预期的生存期只剩下3到6个月。

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女儿生命垂危，史蒂夫和凯瑟琳心急如焚。在咨询了各地的顶尖儿科肿瘤专家后，夫妻俩最终决定采取两条路：一是进行肿瘤基因检测，看看女儿是否有可用的靶向疗法，二是参加一项包含脑部手术、化疗、放疗和干细胞治疗的临床试验。卡米父母的计划是，如果女儿没有可用的靶向疗法，他们就选择第二条路——即便医生说那只有10%的生存希望，女儿需要吃很多苦头，他们也愿意为卡米搏一搏。

就在女儿准备接受手术的前三天，卡米的父母等来了最期盼的消息——基因检测结果显示，卡米的肿瘤携带一种名为ROS1的融合突变！这意味着，卡米将有机会参与一项专门针对这种突变的新药——恩曲替尼的临床试验。相比原本的治疗计划，参加恩曲替尼的临床试验只需女儿每天服用两粒药物持续大约三年，这让卡米的父母当即决定放弃手术，让女儿去参加恩曲替尼的临床试验。

恩曲替尼是一种强效的NTRK、ROS1和ALK口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，最早由Ignyta公司从Nerviano Medical Sciences公司获得了独家开发和商业化的权利。该疗法旨在治疗携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的各种实体瘤，这些基因变异是多种成人和儿童癌症的致病驱动因素。也就是说，和以往的靶向疗法不同，恩曲替尼一开始就是作为一种“不限癌种”的抗癌药物被开发的。

▲恩曲替尼的分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

在靶向药刚问世的年代，药物开发是根据不同的癌症类型来设计临床试验的，比如将在研药物定为治疗乳腺癌、肺癌或肝癌的药物，并且监管批准时也会将药物适应症限定在某一类癌症的某种分子亚型中。这种做法在精准医疗早期有其优势，能提高研发效率。

但随着临床测序技术的发展，人们不断发现更多与癌症相关的基因，它们常常存在于多种癌症中。在这样的情况下，如果再将针对这些目标的疗法限定在某一种癌症中，按部就班地进行单独一种组织的临床试验，可能会造成时间和资源的浪费。于是，关注不同类型癌症中的相同分子特征，评估一种药物对这些不同癌症类型的疗效的“篮子试验”（basket trial）应运而生。在这类药物的试验中，恩曲替尼就是个极好的成功实例，证明了通过抑制驱动癌症的激酶活性，就能在不同组织/不同癌症中都达到良好的抑癌效果。

在临床前研究中，恩曲替尼展现了良好的肿瘤抑制作用和脑渗透性。在随后的一项1期临床试验中，24名携带NTRK、ROS1或ALK基因融合且未接受过特定酪氨酸受体激酶（TRK）抑制剂治疗的患者接受了恩曲替尼治疗，其中79%的患者对治疗有应答，药物耐受性良好。

不仅如此，恩曲替尼在对抗中枢神经系统（CNS）转移和原发性脑肿瘤方面的疗效尤为显著。在3名NTRK融合阳性且患有CNS疾病的患者中，100%的患者显示出原发和转移性脑肿瘤的消退。多名ROS1重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受恩曲替尼治疗后，其脑转移灶也有明显缩小。

基于这些积极的数据，研究人员随后启动了多项试验。卡米参加的就是其中一项专门针对携带NTRK1/2/3或ROS1基因融合的儿科患者的临床试验，参加试验的孩子需要患有局部晚期/转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤。

在这项临床试验中，原本困扰卡米的5个脑部可疑区域中有3个在接受恩曲替尼治疗的三个月内完全消失。在后续长达两年的服药过程中，卡米大脑中的另外两个可疑区域没有任何变化，因此医生怀疑这些区域根本不是肿瘤。不仅如此，卡米脑中原本消失的3个肿瘤也没有复发，她又变回了当初那个爱唱爱跳的活泼女孩。

不过，恩曲替尼也给卡米带来了一些副作用，比如体重增加、容易骨折。但对于卡米父母来说，这款药物切切实实地救回了他们女儿的生命。

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2019年5月，收购了Ignyta公司的罗氏（Roche）公布了卡米参加的这项1/2期临床试验的亮眼数据。研究显示，所有11例NTRK、ROS1或ALK融合阳性实体瘤的儿童和青少年患者在接受恩曲替尼治疗后肿瘤均显著缩小，其中有两名小患者的肿瘤完全消失了。在这11名小患者中，有5名CNS原发性高级别肿瘤患者对治疗有明显应答，其中1名患者的肿瘤消失，达到了完全缓解。

当然，恩曲替尼不仅为卡米这样的儿童患者带来了新生，也为全球许多成人癌症患者带来了新的治疗希望。在三项针对成人实体瘤患者的1期或2期临床试验中，多达10种不同类型的实体瘤患者对这种疗法产生了应答。结果显示，恩曲替尼的客观缓解率（ORR）达到了57.4%，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月。值得一提的是，对于那些肿瘤已经转移到大脑的患者，恩曲替尼的颅内客观缓解率也达到了54.5%，并且其中有四分之一患者的肿瘤完全消失。

▲Rozlytrek针对NTRK融合阳性患者的疗效结果（图片来源：参考资料[6]）

基于这三项临床试验的积极结果，2019年6月，恩曲替尼（商品名：Rozlytrek）在日本获批上市，用于治疗携带NTRK基因融合的晚期复发实体瘤患者。该疗法靶向驱动癌症的特定基因特征，而不是肿瘤起源的组织类型。

恩曲替尼在日本首次获批后仅2个月，又获得了美国FDA的加速批准，用于治疗已没有其他有效治疗选择的NTRK基因融合癌症的成年和青少年患者。

据估算，2024年仅美国将有约6000例新发NTRK融合阳性病例，这些病例遍布45种不同的肿瘤类型，涵盖了成人和儿童患者。作为一种“不限癌种”的药物，恩曲替尼能够治疗多种类型的实体瘤。这种特性使其成为一种非常灵活的治疗选择，特别适用于那些罕见或难治的癌症类型，为这些患者提供了新的希望。不仅如此，恩曲替尼能够穿透血脑屏障，并在临床试验中展示出对脑转移肿瘤的显著疗效，也为这类患者提供了一个强有力的治疗选项。

FDA还同时批准了恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的NSCLC患者。支持这项批准的临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，有78%的患者达到缓解，完全缓解率为5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中，55%患者的缓解持续时间超过了12个月。

据估算，2024年仅美国将有近4000例以ROS1重排为致癌驱动因素的NSCLC病例，这些病例约占美国所有新发NSCLC病例的1-2%。恩曲替尼的获批同样为此类患者带来了新的治疗选择。

图片来源：123RF

2022年7月，恩曲替尼也在中国获得批准，用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。相信随着更多的临床试验和研究的开展，恩曲替尼的适应症范围可能会进一步扩大，涵盖更多类型的肿瘤。特别是在脑转移和其他难治性肿瘤方面，恩曲替尼有潜力为患者提供更长的生存期和更好的生活质量。

随着精准医学的发展，根据患者的基因特征进行个体化治疗变得越来越重要。恩曲替尼的成功上市只是精准医学和个体化治疗的一个缩影，期待更多类似于恩曲替尼的突破性疗法被开发出来，让更多癌症患者拥有更多安全有效的治疗选择！