目前，由Karuna Therapeutics和百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）联合开发的毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂KarXT的新药申请正在接受美国FDA的审评，预计在今年9月获得审评结果。如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。同时，它也代表着40多年来，首款获得批准治疗精神疾病的毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。日前，Nature Reviews Drug Discovery上发表的两篇文章指出，经过40多年的积累，毒蕈碱乙酰胆碱受体靶向疗法的开发有望迎来“黄金年代”，为阿尔茨海默病、精神分裂症等多种难于治疗的神经系统疾病带来具有全新机制的治疗选择。

不过，在经过40多年的研究之后，科学家们也逐渐找到了提高mAChR靶向疗法选择性和避免疗法副作用的策略，其中的代表之一就是近日有望获得FDA批准的KarXT。KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成。其中，xanomeline是一款毒蕈碱乙酰胆碱受体M1和M4亚型的激动剂，它可以缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，由于它不能穿过血脑屏障，因此只会在外周组织中产生效果，用于抑制xanomeline在外周组织中的副作用。

▲KarXT简介（图片来源：Karuna公司官网）

这款组合疗法在多项治疗精神分裂症患者的3期临床试验中达到主要终点。通过阳性和阴性症状量表（PANSS）总分测量，与安慰剂相比，使用KarXT治疗患者的精神分裂症症状的改善具有统计学显著性和临床意义。此外，KarXT一般具有良好的耐受性，最常见的不良事件是胆碱能性质的，严重程度为轻度至中度。值得一提的是，KarXT与目前可用的抗精神病药物的常见副作用无关，包括体重增加、嗜睡和运动障碍。

▲KarXT在治疗精神分裂症患者的EMERGENT-3临床试验中的主要终点结果（图片来源：Karuna公司官网）

治疗精神分裂症以外，KarXT还在3期临床试验中接受检验，用于治疗阿尔茨海默病患者的精神病发作。KarXT的成功也吸引了大型药企的关注。2023年12月，百时美施贵宝斥资140亿美元，收购了Karuna公司。

KarXT靶向mAChR的策略也被其他公司效仿，比如MapLight Therapeutics公司的在研疗法ML-007/PAC也是一款由毒蕈碱乙酰胆碱受体M1和M4亚型的激动剂和外周作用的乙酰胆碱受体拮抗剂构成的组合疗法，正在1期临床试验中用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病患者的精神病发作。

在这一方向上，Cerevel Therapeutics公司开发的emraclidine是一款M4亚型选择性正向别构调节剂（PAM），在治疗精神分裂症患者的1b期临床试验中显示出良好的疗效和安全性。去年12月，艾伯维（AbbVie）公司斥资约87亿美元收购了Cerevel。目前emraclidine正在两项2期临床试验中接受检验，初步数据预计在今年11月发布。Emraclidine之外，Neumora公司和Neurosterix公司的M4选择性PAM也已进入临床开发阶段。

2021年，Nxera Pharma与Neurocrine公司达成研发合作，共同开发一系列对不同mAChR亚型具有高选择性的激动剂。其中，用于治疗精神分裂症的NBI-1117568已经进入2期临床开发阶段，这是一款M4亚型选择性mAChR激动剂。Neurocrine还有三款M1/M4亚型选择性mAChR激动剂处于1期临床开发阶段。

▲部分处于临床开发阶段的mAChR激动剂（数据来源：参考资料[1]，[2]，药明康德内容团队制图）

M1/M4受体激动剂xanomeline在上世纪90年代首次在临床试验中展现出治疗阿尔茨海默病和精神分裂症的潜力。然而在之后的近40年里，mAChR激动剂的副作用一直是阻碍它们成为有效疗法的重要挑战。不过随着别构调节剂、基于结构的药物设计，以及药物组合研究的不断进步，百时美施贵宝和Karuna Therapeutics有望在今年9月迎来FDA的批准，完成mAChR激动剂药物开发领域的重要突破。基于mAChR选择性激活的药物研发管线也在不断扩展，并且吸引到大型药企的关注。期待这些疗法临床开发顺利，为更多精神和神经疾病患者带来新药和好药。