9月恰逢肌肉萎缩症公共意识月（Muscular Dystrophy Awareness Month），在今天这篇文章中，药明康德内容团队将以杜氏肌营养不良症（DMD）为引子，介绍PMO/PPMO疗法如何为DMD患者，乃至更多罕见病患者带来了新希望。
DMD是一种致命的罕见肌肉萎缩疾病，由于编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异，导致肌肉逐渐无力萎缩。全球范围内，大约每3500-5000名男性新生儿中就有1名DMD患儿，每年有2万名儿童确诊DMD。患者的预期寿命很少超过40岁。可喜的是，在科学家和药物研发人员的共同努力下，自2016年以来，已经有8款DMD疗法获得美国FDA的批准，其中5款创新疗法针对DMD疾病的根本原因。
▲FDA批准治疗DMD的药物（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图，截至2024年9月19日）
既然DMD的产生源于抗肌萎缩蛋白的缺失，那么提高抗肌萎缩蛋白的表达，就有望恢复肌肉细胞的功能，减少肌肉细胞的损伤。已有5款利用这个作用机制的创新疗法获得了FDA的批准。其中最主要的一类是寡核苷酸疗法，包括Sarepta Therapeutics公司的Amondys 45，Vyondys 53，和Exondys 51，以及Nippon Shinyaku公司的Viltepso。它们作用机制类似，通过让寡核苷酸药物与编码抗肌萎缩蛋白的mRNA前体结合，改变mRNA前体的剪接过程，跳过携带基因突变的DMD外显子，从而生成具有大部分抗肌萎缩蛋白功能的截短蛋白。
▲以Viltepso（又名NS-065）为例展示的寡核苷酸疗法作用机制（图片来源：Nippon Shinyaku公司官网）
另一类则是基因疗法，比如罗氏与Sarepta Therapeutics联合开发的基因疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在腺相关病毒（AAV）载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白。与基因疗法相比，寡核苷酸疗法生成的抗肌萎缩蛋白保存了野生型蛋白中更多的结构域，能够更好地模拟野生型蛋白的功能。并且，通过改变寡核苷酸疗法的序列，可以迅速使用这一治疗模式靶向其它基因或者突变。因此，这一药物类型得到了产业相当多的关注。目前，所有4款获批的寡核苷酸疗法均采用了PMO技术，PMOs是一类基于RNA天然框架设计的合成分子。尽管PMOs含有与RNA相同的核酸碱基，它们却与六边型的吗啉环相连接，而不是与RNA中的五边型的核糖环相连。此外，这些吗啉环通过磷酰二胺键连接，而不是RNA中的磷酸二酯键。这种结构使PMOs能够与特定的mRNA前体序列结合，同时在生物体内不容易被降解。
▲PMO结构示意图（图片来源：参考资料[1]）
值得一提的是，药明康德化学业务平台的新分子板块（WuXi TIDES）于2018年布局，在多肽和寡核苷酸等新分子的开发和生产方面不断精进平台能力。以PMO为例，这类分子类型合成、生产极为复杂，药明康德基于大量知识经验的积累和洞见，不断优化工艺、内部整合流程提供一体化服务，在3年内将PMO类药物活性成分（API）成本降低60%，让这类药物成为一种可行的治疗模式。任何一种疗法都有其优势与局限，PMO疗法也不例外：它们的组织渗透能力不强，不容易被肌肉细胞吸收。即便被细胞摄取后，也很容易在溶酶体中被降解。如何提高寡核苷酸疗法的组织特异性递送，在提高疗效的同时降低剂量，并且扩展适用的疾病范围，成为这一领域的重要研发方向。现有疗法的局限性，也促使更多生物技术公司继续加大投入，开发新一代的DMD疗法，以更好地造福病患。
为了提升PMO疗法的临床效果，各个公司处于临床阶段的寡核苷酸药物纷纷在药物合成工艺上进行了创新。其中一种方式便是将寡核苷酸与细胞穿透肽（CPP）相偶联，形成称之为PPMO的新一代PMO疗法。CPP由少于30个氨基酸组成，具有两亲性或阳离子性，能够携带大分子生物载荷穿透细胞膜，从而增加寡核苷酸的细胞和组织渗透性，这使药物在低剂量时便具有增强的疗效。此外，临床前实验结果也显示，PPMO疗法能够促进抗肌萎缩蛋白的持续生产，并可靶向横膈肌与心肌，且能以更高的效率递送至目标组织。目前，几款PPMO疗法已进入临床试验阶段。其中Sarepta Therapeutics开发的SRP-5051（vesleteplirsen）旨在与抗肌萎缩蛋白的mRNA前体外显子51结合，促使mRNA在处理过程中跳过该外显子，从而生成缩短但功能保留的抗肌萎缩蛋白。根据今年初公布的2期多剂量递增试验结果，接受该疗法的DMD患者产生了令人鼓舞的抗肌萎缩蛋白水平。
▲抗体（左）与CPP（右）偶联寡核苷酸疗法示意图（图片来源：参考资料[5]）
此外，PepGen公司通过其专有EDO平台开发的PPMO疗法PGN-EDO51也正在临床2期试验中，评估其在适合外显子51跳跃基因突变的DMD患者中的疗效与安全性。EDO平台的专有CPP可增强细胞摄取，并促使寡核苷酸在被溶酶体降解前成功逃逸。临床前研究表明，该疗法能够有效递送至多种肌肉组织，包括心肌、骨骼肌和平滑肌，展现出广泛的治疗潜力。同样为了应对溶酶体降解的挑战，Entrada Therapeutics开发了ENTR-601-44，这款疗法由该公司专有的内体逃逸载体（EEV）多肽与PMO偶联，旨在治疗适合接受外显子44跳跃疗法的DMD患者。今年6月发布的1期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，接受ENTR-601-44治疗的患者，其外显子跳跃水平显著提高，具统计学意义。
▲部分处于临床阶段的下一代DMD寡核苷酸疗法在研管线（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图，截至2024年9月19日）
PMO、PPMO相关疗法的开发需要极复杂的工艺技术，而药明康德在化学业务上20年的丰富经验为开发这类新一代疗法打下坚实的基础。根据2024药明康德投资者开放日公开的信息，其团队具备PMO单体、PMO、多肽、PPMO偶联及制剂开发的综合能力，在PMO与PPMO疗法的开发上是唯一可以提供“一站式”解决方案的CDMO。投资者开放日上，我们还看到了一个具体的赋能案例：对于生产技术极为复杂的PPMO疗法，公司寡核苷酸、多肽、制剂、分析等6个团队平行推进、无缝衔接，将一款来自客户的在研疗法仅用11个月推进至IND。这也得益于药明康德在CMC一体化解决方案方面的专精与专长。截至目前，药明旗下负责PMO和PPMO生产的WuXi TIDES平台已为三款治疗DMD的PMO和PPMO疗法提供了研发赋能。值得一提的是，今年8月，PepGen公司首席执行官James McArthur在接受《波士顿商业杂志》采访时特地感谢了药明康德为其公司提供的赋能服务。这名行业老兵已经在产业里摸爬滚打了超过25年，他直言与药明康德的合作已经贯穿了他的多家公司。在先前的一家公司里，没有一家美国的供应商能在有限的时间里完成他们想要的工作，只有药明康德满足了他的要求。展望未来，考虑到寡核苷酸疗法的作用机制，此类疗法的治疗范围远不只是DMD，更多不同的罕见病患者有望从这种新分子疗法中受益。能为全球创新合作伙伴们赋能，药明康德倍感荣幸。我们也祝愿更多好药新药能够顺利问世，造福全球病患！
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