诺贝尔生理学或医学奖授予了两位发现了微RNA（miRNA）的科学家，他们揭示了miRNA在基因调控中的作用，这一发现也已经应用于临床肿瘤分型、病毒致病机制、神经功能与疾病调节等领域。
诺贝尔奖的自然科学奖项陆续揭晓。其中，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位发现了微RNA（miRNA）的科学家，他们揭示了miRNA在基因调控中的作用，这一发现也已经应用于临床肿瘤分型、病毒致病机制、神经功能与疾病调节等领域。诺奖成果改变疾病治疗格局、造福患者的案例还有很多，20年前的诺贝尔化学奖就深刻影响了今天的生物医药产业。2004年，科学界的最高殿堂迎来了3位揭开细胞奥秘的科学家。让他们获得诺贝尔化学奖的开拓性贡献，是由泛素介导的蛋白降解系统。当年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白质降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。而在十余年后，这条预言中的场景已经走进现实。首先做到这一点的，是利用泛素来降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC）技术。在我们的细胞内，不再需要的蛋白质被贴上泛素标签后，会被运送到细胞的“废物处理系统”蛋白酶体中，降解成碎片。PROTAC的设计正是基于这项机制，在需要降解的致病蛋白和泛素之间搭建一座桥梁，由连接子两端的配体分别与目标蛋白和E3泛素连接酶结合。不同于需要找到合适靶点的传统小分子抑制剂，PROTAC可以通过泛素化直接摧毁致病蛋白，因此很多曾经“不可成药”的蛋白也有了靶向治疗的希望。自PROTAC先驱之一，耶鲁大学Craig Crews教授创立了首家PROTAC疗法公司Arvinas以来，这项靶向蛋白降解技术在最近10年迎来了迅速发展。目前，Arvinas有3款PROTAC候选药物分子正处于2期或3期临床试验阶段，用于前列腺癌或乳腺癌治疗。与此同时，各大药企纷纷布局，多条针对肿瘤、自身免疫疾病的PROTAC管线已进入临床阶段。PROTAC的诞生拉开了异双功能分子设计的序幕。这类分子通过连接子同时与内源性效应物和目标蛋白结合，使两种蛋白质互相接近来发挥作用。科学家们很快意识到，基于该思路，还可以设计出应用领域更加广阔的药物。首先是蛋白降解机制的拓展。细胞降解蛋白质的途径并不是单一的。除了利用蛋白酶体降解细胞内蛋白，另一种细胞器溶酶体也能通过内吞作用、吞噬途径和自噬途径实现蛋白降解。基于这些不同的溶酶体降解途径，由诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi教授提出、用于降解膜蛋白或细胞外蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），以及基于自噬-溶酶体机制的自噬靶向嵌合体（AUTAC）等靶向蛋白降解技术在过去几年内相继涌现。通过将两种具有不同功能的蛋白连接在一起，科学家们设计出了更多功能性的异双功能分子。例如，去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）技术就是反其道而行之：通过连接目标蛋白与去泛素化酶，避免蛋白质的异常降解。异双功能分子的另一个新兴方向是蛋白编辑：磷酸酶招募嵌合体（PHORC）和磷酸化诱导嵌合体（PHIC）技术分别通过诱导蛋白的去磷酸化与磷酸化修饰，调节生物学功能。此外，以核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）为代表的RNA降解技术，连接了靶向RNA的配体与核糖核酸酶招募基团，能够靶向影响多种疾病进展的非编码RNA……在异双功能分子百花齐放的今天，药明康德跟随产业发展以及科学和客户的需求，建立了一系列的新能力。在2024药明康德投资者开放日上，药明康德联席首席执行官杨青博士介绍了药明康德在异双功能分子领域的能力建设。在2016年PROTAC技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台。伴随着更多异双功能分子的出现，药明康德在短时间内相继发展出AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC与PHIC等技术平台。在靶向蛋白降解领域，药明康德研究化学服务团队的超过1000名化学家，为超过150个客户合成了超过15.8万个复杂的化合物，提供了超过70个临床前候选化合物，包括已经进入3期临床的分子。同时，药明康德生物学团队创建了超过20项针对靶向蛋白降解的检测技术，交付了超过300个靶向蛋白降解项目，其中超过10个已经进入了晚期开发或临床阶段。目前，药明康德针对靶向蛋白降解的赋能平台已经拓展至超过十类的异双功能分子。其中，最新的进展当属在不久前进入人们视线的抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）。PROTAC开辟了药物设计的新途径，但这类疗法也有不完美之处。由于PROTAC的嵌合性质，双功能降解剂的一些理化性质可能会限制相关分子的药物代谢动力学（DMPK）性质，导致细胞摄取与生物利用度较差，或是很容易在体内被快速清除。如何避开靶向蛋白降解的弱点，提高这类药物的细胞渗透性和生物利用度？一个思路是使用药物递送系统将药物准确送往目标细胞内。而另一类热门药物类型——抗体偶联药物（ADC）恰好在这些方面具有优势：ADC提供的抗原特异性识别，可以克服PROTAC生物利用度和DMPK特性偏弱的问题，提升递送效率与细胞摄取。此外，ADC还能通过肿瘤特异性或过表达抗原/受体，实现组织特异性的递送。既然靶向蛋白降解和ADC优势互补，那么当两者强强联手，能否带来更高效的疗法？DAC正是在这样的想法下诞生。ADC由单克隆抗体、连接子和小分子药物载荷组成，而DAC则是将小分子载荷替换成了靶向蛋白降解剂。以肿瘤治疗为例，DAC的抗体首先识别细胞表面的肿瘤相关抗原，这时DAC就可以通过受体介导的内吞作用进入细胞的溶酶体。在溶酶体里，DAC的连接子降解，这样靶向蛋白降解剂载荷就可以释放到细胞质中，更加精准而高效地发挥治疗作用。作为靶向蛋白降解的“后起之秀”，DAC药物在概念提出后迅速受到了生物医药行业的关注。2020年，学术期刊首次报道了DAC药物研究进展。药明康德赋能基因泰克，设计出了一款BRD4降解剂。
▲GNE-987图解（图片来源：参考资料[2]）
在癌症发展过程中，BRD4在转录和表观遗传调节中起到了关键作用。这款名为GNE-987的DAC分子将BRD4靶向降解剂与靶向CLL1的单克隆抗体连接，在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中表现出强力的剂量依赖性体内活性，而靶向CLL1的抗体或者未偶联的蛋白降解剂均未表现出体内活性。这些结果为DAC有效完成靶向递送，并且克服降解剂的不良药代动力学特征提供的首个概念验证。除了靶向降解BRD4，科学家们也在尝试将DAC用于降解ERα、TGFβR2、GSPT1等多个靶点。其中，GSPT1（G1 to S phase transition 1）是一种翻译终止因子，它的下调会造成多种肿瘤相关蛋白的异常表达，进而促进肿瘤细胞死亡。2022年，Orum Therapeutics公司的抗体-GSPT1降解剂ORM-5029成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。利用Orum Therapeutics的双精度靶向蛋白降解（TPD²）平台，研究者可以将GSPT1蛋白降解剂与靶向HER2的单克隆抗体pertuzumab结合在一起，针对被认为“不可成药”的靶点进行治疗。在临床前研究中，相比于已有的ADC类药物，ORM-5029对HER2阳性细胞系的效力更优。目前，DAC的研发仍处于较为初期的阶段。其中，Orum Therapeutics研发的两款GSPT1降解剂正处于1期临床试验阶段，其中包括ORM-5029，以及递送至CD33阳性肿瘤的ORM-6151分子。此外，艾伯维（AbbVie）研发的ABBV-787是另一款进入1期临床试验的DAC候选药物。ABBV-787同样靶向CD33阳性细胞，这项试验将在复发/难治性急性髓系白血病中检验药物的不良事件与最大耐受剂量。在这项具有广阔应用前景的靶向蛋白降解新领域，药明康德同样走在了行业前列。2024年，药明康德建立了全新的DAC能力平台，为DAC药物的研发赋能。Orum Therapeutics公司的总裁及首席执行官SJ Lee博士在专访中谈到：“与药明康德的合作使得先导化合物优化周期缩短了几天，大大加快了药物发现工作。”从PROTAC到DAC，药明康德通过快速的平台建设与能力拓展，在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。自2021年起，药明康德在靶向蛋白降解领域的全球市场渗透率达到66%。这一数字的取得，离不开CRDMO模式的独特优势。药明康德的CRDMO模式，为客户提供从研究（R）、开发（D）、到商业化生产（M）的一体化全流程服务。其中，R（研究）环节使得药明康德能够立于产业最上游，从前沿进展中捕捉创新分子机遇。在针对BRD4与GSPT1靶点的DAC早期研究中，均有药明康德赋能的身影。而D+M（开发+生产）能力又意味着能从上至下打通产业全链条，实现“端到端”的助力，降低新药项目衔接的风险，同时提高推进速度，降低研发成本。正如药明康德的愿景所言：让天下没有难做的药，难治的病。从PROTAC开始，靶向蛋白降解技术虽然起步不久，但在过去10年间已经迎来井喷式突破，很多曾经难以靶向的蛋白也有机会成为疾病治疗的新方向。我们期待，药明康德将继续赋能全球生物医药企业，助力靶向蛋白降解疗法的研发，为更多患者带来治愈曙光。
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