药明康德内容团队盘点了2024年9月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的为新一代疟疾疫苗提供了设计框架，有的为治疗肌肉减少症提供了新思路，有的揭示了痛风等与微晶相关的炎症的病理机制。这些潜力靶点涵盖中枢神经系统疾病、代谢类疾病、心血管疾病、癌症、传染病等多个方向，都具有潜在转化价值。

在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。

靶点：RH5

应用：新一代疟疾疫苗的设计框架

期刊 / PMID：《细胞》/ 39059380

发现：疟原虫子孢子入侵人类红细胞是一个快速且复杂的过程，涉及众多宿主受体-寄生虫配体的相互作用。疟原虫网织红细胞结合蛋白同源物5（PfRH5）是一种存在于疟原虫顶端表面、高度保守的蛋白，是现今疟疾疫苗的主要靶点之一。进展最快的PfRH5疫苗RH5.1/AS01B在之前的临床试验中保护效果一般。这篇论文中，作者分析了从15名接种过RH5.1/AS01B疫苗的志愿者中获得的236个人类IgG单克隆抗体。通过对这些抗体的分析，研究人员阐明了RH5分子的抗原图谱，确定其表位特异性、抗体结合速率以及PfRH5抗体内部相互作用是抗寄生虫效力的关键决定因素。此外，研究人员还发现一类强效抗体，并在小鼠实验中展示了该抗体具有预防疟原虫感染的潜力。该研究为设计新一代疟疾疫苗和预防性抗体提供了框架。

▲解析RH5的抗原图谱（图片来源：参考资料[1]）

靶点：SELENOW

应用：肌少症的潜在靶点

期刊 / PMID：Science Advances / 39303039

发现：肌肉减少症（肌少症）的特征是肌肉质量与功能的加速丧失，常发生在衰老过程中，几乎影响所有老年人。过往多项研究表明硒缺乏与肌少症相关，然而具体机制尚不清楚。这项研究中，研究人员阐明了含有硒半胱氨酸形式的硒蛋白W（SELENOW）在肌少症中的作用。SELENOW蛋白表达在地塞米松诱导肌肉萎缩和与年龄相关肌少症小鼠模型中均存在上调。敲除SELENOW基因在这两种小鼠模型中显著加剧了肌肉丧失过程。机制上，SELENOW与RAC1相互作用，敲除SELENOW后，RAC1-mTOR级联反应受到抑制，导致蛋白质合成和降解不平衡。与此一致，在体内和体外过表达SELENOW可以缓解地塞米松诱导的肌肉和肌管萎缩。该研究揭示了SELENOW在与年龄相关的肌少症中的功能，也为预防和治疗肌少症提供了重要思路。

▲敲除SELENOW基因加剧地塞米松诱导的肌肉萎缩（图片来源：参考资料[2]）

靶点：ASCL6

应用：IL-18/NF-κB介导的肿瘤免疫逃逸路径的潜在激活因子

期刊 / PMID：Science Advances / 39292786

发现：细胞介素-18（IL-18）信号通路的异常激活可以调控肿瘤的免疫逃逸和进展。研究显示，IL-18通过促进髓系抑制细胞（MDSC）的形成，协助多发性骨髓瘤细胞逃避免疫监视。然而调控IL-18的潜在机制尚不明确。这篇论文中，研究人员报告了长链酰基辅酶A合成酶6（ACSL6）在肝癌中过表达且与不良预后相关。研究发现ACSL6通过IL-18介导的途径促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸，该作用独立于其代谢酶的活性。机制上，IL-18刺激导致ACSL6的S674位点被ERK2磷酸化，进而招募IL-18RAP与IL-18R1相互作用，增强IL-18R1-IL-18RAP异二聚体形成，激活NF-κB依赖性基因的表达，进而促进肿瘤发展。此外，ACSL6上调CXCL1和CXCL5表达，促进肿瘤相关中性粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞的招募，从而抑制细胞毒性CD8+ T细胞的浸润。敲除ACSL6或引入S674A突变，可以增加肿瘤内CD8+ T细胞的效应活性，从而增强抗PD-1疗法的疗效。这些结果显示ACSL6是激活IL-18/NF-κB介导的肿瘤免疫逃逸的潜在调节因子，为开发有效的癌症免疫治疗策略提供了新思路。

▲ACSL6的S674位点磷酸化促进肝癌的免疫逃逸（图片来源：参考资料[3]）

靶点：PKN

应用：针对心脏纤维化的潜在靶点

期刊 / PMID：Nature Communications / 39266515

发现：组织的慢性纤维化会破坏多种器官的功能。尽管过往在治疗上取得了显著进展，但心力衰竭导致的死亡率和发病率仍然很高，严重影响患者生活质量。除传统以心肌细胞为中心的心力衰竭观点外，科学家也发现间质细胞外基质（ECM）的改变在心力衰竭中也有重要作用，如心脏纤维化的严重程度与心力衰竭的进展密切相关。本研究中，作者发现心脏成纤维细胞中存在蛋白激酶N（PKN）的表达。PKN通过p38磷酸化信号通路介导成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，后者通过分泌大量的ECM蛋白在心脏纤维化的过程中具有核心作用。在缺血再灌注或保留射血分数的小鼠心力衰竭模型中，特异性敲除成纤维细胞中的PKN显著减少了心肌纤维化和心脏功能障碍。这些研究结果表明PKN是治疗心力衰竭中心脏纤维化的潜在靶点。

▲PKN介导心脏纤维化（图片来源：参考资料[4]）

靶点：LRRC8

应用：痛风等微晶沉积相关的关节炎症靶点

期刊 / PMID：Nature Communications / 39294178

发现：单钠尿酸（MSU）和焦磷酸钙（CPP）微晶的沉积是导致痛风和软骨钙质沉积病中复发性炎症发作的主要原因。其中炎症反应是由于巨噬细胞的激活导致包括白细胞介素-1β（IL-1β）在内的各种细胞因子的释放所造成。而IL-1β的成熟则是由NLRP3炎症小体介导。在这项研究中，作者发现晶体激活NLRP3炎症小体及所伴随IL-1β的生成，均依赖于细胞体积的调节，而这需要对渗透压敏感的LRRC8阴离子通道的激活。无论是通过药物抑制LRRC8蛋白还是敲除LRRC8基因，都能在体外和小鼠模型中消除晶体引发的NLRP3炎症小体的激活。用MSU/CPP晶体激活LRRC8，则可以导致ATP释放、P2Y受体激活及细胞内钙浓度增加，这些对NLRP3炎症小体激活和IL-1β成熟至关重要。总之，该研究确定了LRRC8在晶体引起的关节炎症中具有病理作用，为理解痛风等疾病的炎症机制提供了新视角，也为相关疾病治疗提供了新靶点。

▲参与微晶引起关节炎症的相关信号通路（图片来源：参考资料[4]）