里程碑！全球首次，RNA编辑疗法获临床概念验证

Wave Life Sciences今天宣布其进行中的临床1b/2a期RestorAATion-2研究获得积极结果。该公司旗下在研RNA编辑候选疗法WVE-006能够成功编辑α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者的基因，完成临床机制验证。Wave预计将在2025年分享多次给药数据。根据新闻稿，WVE-006是首个进入临床开发的RNA编辑疗法，而今天的试验结果是RNA编辑疗法在人体当中完成首次机制验证。

AATD是一种可影响肺和肝脏功能的遗传疾病，由于缺乏具有正常功能的α-1抗胰蛋白酶（AAT），新生儿可能出现肝炎综合征，成年人则可能出现肝纤维化，甚至发展为肝硬化和肝细胞癌。该疾病的主要病理特点是突变型AAT蛋白的积累，这些突变的蛋白会损害肝脏和肺部。在欧美国家和地区大约有20万名患者在两个SERPINA1等位基因上都有Z突变（即Pi*ZZ纯合子基因型）。目前AATD肺病的唯一治疗选择是通过每周静脉输注以递送AAT蛋白。AATD肝病目前尚无治疗方法，许多患者最终需要接受肝脏移植。

此次公布的数据来自RestorAATion-2试验中的首个单剂量组（200毫克），包括前两名Pi*ZZ型AATD患者，从试验开始至第57天的结果。由于Pi*ZZ型AATD患者不会自然产生野生型α-1抗胰蛋白酶（M-AAT）蛋白，因此，若在患者体内检测到M-AAT蛋白，便可确认突变型Z-AAT的mRNA成功编辑。此外，若患者恢复至50%的M-AAT蛋白水平，将与“MZ”杂合子基因型相符，具较低的AATD相关肺病和肝病风险。

分析显示，患者血浆中的野生型M-AAT蛋白在第15天达到平均6.9微摩尔，占总AAT蛋白的60%以上。与体内产生功能性M-AAT蛋白的结果一致，患者体内中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制与基线相较增加。基线时未能检测到患者体内的AAT蛋白，而在试验第15天时，患者的平均总AAT蛋白水平达到10.8微摩尔，达到了监管机构批准AAT增强疗法的标准。此外，早在试验第3天，患者的总AAT和M-AAT蛋白水平即较基线增加，并持续到第57天。

目前，WVE-006展现出良好的耐受性和安全性。在RestorAATion-2试验及健康志愿者参与的RestorAATion-1试验中，所有不良事件均为轻度至中度，且未报告任何严重不良事件。

WVE-006是一款通过PN化学修饰和GalNAc偶联，以皮下注射方式给药的潜在“first-in-class”RNA编辑寡核苷酸疗法，由Wave寡核苷酸化学平台开发。该平台具备将腺嘌呤编辑为肌苷（A至I）的能力（即AIMer）。WVE-006的设计旨在修复SERPINA1等位基因编码mRNA中的单碱基突变，从而恢复血液中的功能性野生型AAT蛋白，同时减少异常Z-AAT蛋白的存在，以潜在治疗AATD相关的肺病和/或肝病。Wave公司在2022年与GSK达成了一项为期四年的研发合作协议，授予GSK WVE-006的全球独家许可。在Wave完成RestorAATion-2研究后，开发和商业化责任将由GSK接手。

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Wave还在通过该公司的"edit-verse"平台，针对多个关键医疗需求积极推进一系列RNA编辑疗法。该平台结合了遗传数据集和先进的深度学习模型，以识别和靶向新的RNA编辑靶点。而除了Wave，于2020年成立的Ascidian Therapeutics也专注于RNA编辑疗法的开发。该公司的RNA外显子编辑平台结合了先进计算机生物学与高通量分子生物学筛选技术，可设计出一种创新的RNA分子。该公司进展最快的研发项目是针对Stargardt病和其他ABCA4相关视网膜病的在研疗法ACDN-01，该疗法的IND申请在今年1月获得美国FDA的许可，并被授予快速通道资格。新闻稿指出，ACDN-01是首个获美国FDA许可进入临床试验的RNA外显子编辑疗法，并且是首款专门针对Stargardt病遗传起源的临床期治疗方法。该公司同时在今年6月与罗氏（Roche）达成一项总额高达约18亿美元的研究合作与许可协议，将共同发现和开发针对神经疾病的RNA外显子编辑疗法。

此外，AIRNA公司也在今年7月成功完成6000万美元融资。AIRNA通过其RESTORE+平台开发药物，该平台优化寡核苷酸序列、化学和递送，以实现精确、高效和安全的RNA编辑。该公司的首个候选药物是一种潜在“best-in-class”的AATD疗法。而Amber Bio公司则在去年8月走出隐匿模式，并获得超额认购的2600万美元种子轮融资。根据公司官网，Amber Bio的基于人工智能专有平台具潜力对数千个不同突变进行RNA编辑，可以重写长达数千碱基对的RNA片段，扩大治疗疾病的范围。与现有基因编辑疗法每次仅针对单一突变进行治疗不同的是，Amber Bio的候选药物原则上可以靶向同一个基因的几千个突变，因此具治疗因多种突变所引起疾病患者的潜力。同月，ADARx Pharmaceuticals也宣布成功完成超额认购的2亿美元C轮融资。ADARx正在开发一种不受限于治疗模式的RNA靶向平台，包括用于抑制、降解和编辑寡核苷酸的技术平台，以及新型寡核苷酸递送技术。