4篇Nature重磅：DNA纳米技术绘制出世界最小《蒙娜丽莎》

美国加州理工学院的生物工程研究院的研究人员发明的一种DNA折纸技术，能让科学家们制造出任何特定图案的自组装DNA结构，而其大小只有100纳米宽，1滴水中就能容纳500亿份这样的DNA图案。

DNA折纸革命彻底改变了纳米技术领域，开辟了构建微型分子器件或“智能”可编程材料的可能性。然而，其中一些应用需要更大的DNA折纸结构。

DNA可以随意搭建各种形状

我们都知道，DNA分子具有四种不同的碱基，两两配对，保证遗传密码不会遗传着遗传着就乱了。那换个角度想，按这种严谨的配对方式，如果把DNA分子作为建筑的“砖块”，碱基就是抹砖的“水泥”，牢固不说，在条件合适的情况下，它们还是自动组装的呢，用不着科学家一块砖一块砖地搭建，别提有多方便了。

那DNA纳米技术能用来干什么呢？它的应用可多着呢。2009年的时候，丹麦奥胡斯大学的研究者做了一个DNA折纸盒子（DNA Origami Box）。这个盒子大小只有42×36×36nm，纯粹由DNA分子组成，盖子还可以打开。更奇妙的是，这盒子居然还有“锁”——盒盖上有两段DNA序列，能够识别特定外来DNA。这是世界上最小的保险箱嘛。

两个基因锁同时打开，指示剂就亮了

科学家做这个保险箱出来可不是为了装钞票（也装不下）。这个盒子的锁对应特定的DNA打开，这就意味着，我们可以根据特定疾病的标志性基因造盒子啊！在盒子里装上药物，盒子不就成了一个精准定位的药物炸弹了嘛。研究者还很机智地给基因锁加上“指示灯”，锁打开，连接的荧光指示剂就会变色。这可比苦兮兮地各种测量要方便多了。

现在，加州理工学院生物工程研究院的钱璐璐助理教授，以及实验室的科学家们，开发出了一种廉价的方法，通过DNA折纸技术来创造出一种可以显示任何图像的画布。为了证明这一点，该研究小组绘制了世界上最小的达·芬奇的《蒙娜丽莎》复制品。

DNA折纸技术

这项研究的成果发表在12月7日出版的最新一期《自然》杂志上。DNA可能是最著名的编码生物遗传信息，但同时，分子也是一个优秀的化学建筑模块。单链DNA分子的碱基配对“规则”使得设计DNA折纸成为可能。

长链与短链的组合生成图案

例如要制作一个正方形画面，只需要一长串的DNA和许多更短的单股捆绑在长链上的多个指定位置即可。一个大的DNA画布是由许多较小的方形折纸砖组装而成的，就像拼拼图。分子可以选择性地附着在钉状物上，以产生原子力显微镜可以看到的凸起图案。

电子显微镜下的DNA成像过程

DNA还有它的天然优势——比起别的纳米材料，细胞就是更愿意亲近DNA折纸。国家纳米科学与技术中心做过一项实验，用DNA折纸搭载阿霉素，杀伤乳腺癌细胞效果更好，连耐药癌细胞都吃这一套。

阿霉素会附着在DNA折纸上进入癌细胞

除了蒙娜丽莎，其实还做了大公鸡和细菌等等。

大公鸡的制作思路

说起来简单，做起来困难重重。为了让小折纸毫无误差地拼接上，研究者可能得设计上百种不同的边缘。这要花费巨大的时间与金钱。

那怎么解决这个问题呢？答案是分步拼接。整个大折纸是由8×8个小折纸组成的，那么我们可以先四个四个组起来，做出16个2×2的折纸，再继续四个四个组合。这样只需要设计几种边缘，重复使用就行了，工作量也大大减少了。

分步拼接的思路

DNA纳米技术发展了十来年了，当然不可能只有DNA折纸一个拿得出手的技术。

就在2012年，哈佛Wyss研究所的尹鹏（Peng Yin）博士团队开发了一种单链DNA砖（SST）技术。在这种技术里，32个碱基长的单链DNA折叠成一块单独的DNA砖，每块砖能够和最多4个邻居相连，同年，他们又实现了利用DNA砖搭建三维结构。如果说DNA折纸技术是拼图，那么DNA砖技术就是乐高积木了。

尹鹏博士

理论上，比起DNA折纸需要一次次设计DNA序列，DNA砖只需要从设计好的诸多“砖块”里挑选合适的摞起来就行了，可谓是简单方便又快速。不过它能够实现的结构大小，和折纸也差不多，再往大了做，结构不稳产量还低。

今天的第二项研究就是尹鹏博士带来的DNA砖技术最新进展[12]。在初代版本里，一块DNA砖有4个部分（这就是为什么能和4个邻居相连），每个部分有8个核苷酸。在最新版里，每个部分的核苷酸数量上升到13个，总数达到了52个！新的DNA砖更大、结构也更复杂，复杂就意味着稳定，也更容易形成大的结构。

DNA砖能够不断叠加

和钱博士一样，尹博士也选择利用智能软件Nanobricks来设计制作所需的砖块。利用这种方法，他们成功造出了由3.3万个砖块、170万个核苷酸组成的纳米结构。研究者还炫技地在其中留下了各种形状的空腔，足以显示这套系统能够设计非常复杂的结构。

中间空腔是个泰迪熊

就算已经有了两种成熟的技术，科学家依旧不会在探索的路上停下脚步。

第三项研究是由德国慕尼黑理工大学Hendrik Dietz教授团队带来的。在DNA折纸和DNA砖技术的基础上，他们找到了一种新的构筑DNA纳米结构的方法。与前人一样，Dietz教授选择了“由小到大”组合的方式，不过他选择的基本元件形状有点奇怪，是个V字形，角度可以调整。

Hendrik Dietz教授

以V的角为圆心，这样一圈排过去，我们就能够组成一个圆了。再以这个圆为基础，我们还能够组成圆柱（或空心圆筒）。几何学得好的朋友应该还能想到，利用这个V，我们还能够组成多面体。按照这个方法组成的圆环，直径有350nm，十二面体的直径则达到了450nm。

比起平面的DNA折纸，和四四方方的DNA砖，十二面体可以说是很”光滑“了。这个大小，这个形状，熟悉吗？好多细胞器可就是这样咯。能够对细胞内的工作系统一探究竟，可是很多科学家的梦想呢。

V组合成十二面体

十二面体结构示意图

其实，从概念被提出来，DNA纳米结构变得越来越大、越来越复杂是个迟早的事。直到今天才获得突破，限制科学家的不光是技术，还有贫穷……

研究者说，1毫克200美刀。BioTalker说他合过DNA，当年2块钱一个碱基。这么算，尹博士的泰迪熊至少值三百四十万啊。从业的朋友可以留言报个市场价。

今天的最后一项研究终于把DNA合成的成本降下来了！这项研究也来自Hendrik Dietz教授团队。他们利用噬菌体生产长单链前体DNA，其中包含DNA折纸需要的长、短单链DNA，还有DNA切割酶。当长序列生产出来，就会被DNA切割酶切断，再自己组装成指定的形状。（DNA纳米技术可以在合适的条件下自组装）

把这个和DNA折纸以及DNA砖结合起来，就能实现大规模的生产应用了。更重要的是，合成DNA的成本从每毫克200美元降到了200美分，直接减少到了原来的百分之一！

彩色部分为订书钉DNA，深蓝色为脚手架DNA，黑色为DNA切割酶

三篇研究带来了搭建DNA纳米结构的新方法，一篇研究降低了关键步骤的成本，感觉DNA纳米技术马上就要大展拳脚了啊！

从2006年，DNA折纸技术的发明拉开了研究的大幕，研究者已经在分子计算、生物以及医学等多个领域取得了成就。

利用DNA搭建搭载平台，封装各种分子，可以用于治疗、检测；DNA和蛋白质有密不可分的关系，利用这种特性，研究者也可以研究特定生物分子的相互作用；设计DNA纳米结构响应温度、pH、离子浓度等多种条件，则有了更多更广泛的应用； 甚至，DNA造出的空腔，还可以当作制备纳米元件的模具。还有会走路能“捡钱”的DNA机器人，DNA纳米马达什么的，黑科技说都说不完。目前这项研究也得到了美国国家科学基金会的大力支持。