盘点2017免疫研究十大重要发现

2017年，免疫研究新进展层出不穷。肿瘤的免疫治疗成为年度一大热点，人类历史上第一款CAR-T疗法Kymriah获得FDA批准上市。抗PD-1/PD-L1、肿瘤微环境、免疫抑制因素、先天免疫等研究领域也亮点不断。时值岁末之际，本文选取了Nature、Science及Cell等顶尖杂志的10篇重量级研究跟大家分享一下。

1、Science：肠道微生物影响 PD-1免疫治疗疗效

靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制可以产生持续的抗肿瘤反应。但是有些肿瘤患者对这一疗法并不敏感。肠道微生物异常可能是其中的原因。来自法国的科学家发现抗生素会降低晚期肿瘤患者接受PD-1药物治疗的疗效，将对PD-1药物敏感的肿瘤患者肠道菌群移植到老鼠上可以增强PD-1阻断的抗肿瘤效果。通过对患者粪便进行基因检测，科学家们进一步发现PD-1药物反应与阿克曼氏菌含量有关。口服补充阿克曼氏菌可以增强对PD-1药物的敏感程度。

2、Science：CD28是PD-1诱导免疫抑制的关键

PD-1可以抑制T细胞功能，是肿瘤免疫治疗的重要靶点。通常认为PD-1与其配体PD-L1结合后通过T细胞受体（TCR）产生抑制性信号。但是加利福尼亚大学的研究人员发现T细胞共刺激受体CD28才是PD-1抑制T细胞功能的关键，共刺激信号通路在调节效应T细胞功能及抗PD-1/PD-L1治疗反应方面具有重要意义。

3、Nature：肿瘤相关巨噬细胞PD-1表达抑制其吞噬作用及肿瘤免疫

肿瘤通常过表达PD-1配体PD-L1，帮助其逃脱免疫系统监控。阻断PD-1/PD-L1的药物在许多肿瘤中都有显著的临床效果，如黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤等。既往针对PD-1的研究往往集中于T细胞，那么其它免疫细胞是不是也会表达PD-1呢？斯坦福大学的研究人员发现肿瘤相关巨噬细胞同样会表达PD-1。肿瘤分期越晚，肿瘤相关巨噬细胞表达越高。肿瘤相关巨噬细胞PD-1表达与其抗肿瘤吞噬作用负相关。阻断巨噬细胞PD-1/PD-L1通路后，巨噬细胞的吞噬作用增强，降低肿瘤生长速度，延长了生存期。这表明PD-1-PD-L1治疗不仅会影响T细胞，还会对巨噬细胞产生直接影响，其抗肿瘤效应是多方面的。

4、Nature：利用CRISPR/CAS9技术增强CAR-T疗效

CAR-T疗法取得了令人瞩目的成绩。目前最常用的是靶向CD19的CAR-T细胞，治疗复发或难治B细胞淋巴瘤时可能达到肿瘤完全缓解。

CRISPR/Cas9是一种基因组编辑工具，能够让科学家们精确地切割和操纵细胞中的DNA。来自美国斯隆凯特林癌症纪念中心的研究人员利用CRISPR/Cas9技术运送CAR基因到T细胞基因组中的特定位点上，利用这种方法构建出更加强效的CAR-T细胞。这些CAR-T细胞不容易耗竭，能够长时间地持续发挥抗肿瘤作用。这一研究结果突出展现了CRISPR/Cas9基因组编辑技术在癌症免疫疗法中的巨大应用潜力。

5、Cell：溶瘤病毒疗法可以促进瘤内T细胞浸润，增强免疫治疗疗效

加州大学洛杉矶分校Jonsson癌症中心的研究人员将溶瘤病毒与免疫治疗相结合，先向黑色素瘤局部注射溶瘤病毒，破坏肿瘤微环境，然后全身系统性应用PD-1抑制剂，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。治疗效果超出预期，客观反应率达到62%，完全反应率达到了33%。且治疗的耐受性良好，常见的不良反应为虚弱、发热和寒战，并未出现严重不良反应。对治疗有反应的患者出现CD8+ T细胞增加，PD-L1蛋白表达及IFN-γ基因表达增加。这一研究结果表明溶瘤病毒疗法可通过改变肿瘤微环境增强免疫治疗疗效。

6、Nature：CDK4/6抑制可触发抗肿瘤免疫

CDK4/6是细胞增殖周期的关键调节蛋白，在多种恶性肿瘤进展过程中发挥作用。Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现CDK4/6抑制剂不仅可以抑制乳腺癌细胞分裂增殖，还可以触发抗肿瘤免疫反应，刺激免疫系统攻击乳腺癌细胞，与其他免疫疗法联合使用抗肿瘤效果增强。研究发现CDK4/6抑制剂主要通过两个方面增强抗肿瘤免疫反应。首先，CDK4/6抑制剂刺激肿瘤表达内源性病毒元素从而增强细胞内双链RNA水平，促进Ⅲ型干扰素生成，增强肿瘤抗原呈递效果。其次是CDK4/6抑制剂可以显著抑制Treg细胞增殖，降低其对免疫系统的抑制作用。两种效应相结合使得T细胞清除肿瘤细胞能力增强，与免疫检查点抑制剂联合时T细胞杀伤能力又得到进一步加强。因此，CDK4/6抑制剂可以增强肿瘤免疫原性，增强T细胞功能。CDK4/6抑制剂联合免疫检查点抑制进行抗肿瘤治疗具有应用前景。

7、Nature：Runx3蛋白促进CD8+ T细胞抗肿瘤功能

CD8+ T细胞是免疫系统中对抗肿瘤的关键细胞，能够识别和摧毁肿瘤细胞。但是这类细胞离开淋巴系统并转移到肿瘤部位发挥其作用的机制尚不明确。Scripps研究中心的研究人员发现了调控这一过程的关键蛋白—Runx3，可以促进CD8+ T细胞转移至肿瘤部位。在黑色素瘤鼠模型中，Runx3低表达的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞无法在肿瘤内聚集，导致肿瘤生长速度加快，死亡率增加。与之相反，Runx3过表达则可以增加肿瘤特异性CD8+ T细胞数量，延缓肿瘤生长，延长生存期。研究人员还发现Runx3是CD8+ T细胞分化的关键调控因子。这一研究结果有助于增强肿瘤疫苗及过继细胞治疗的疗效。

8、Nature：效应CD8 T细胞去分化成为记忆性CD8 T细胞

记忆性CD8 T细胞（memory CD8 T cell）可以让免疫系统获得记忆，能够在体内持续存在几十年。记忆性CD8 T细胞在血液中循环，并存在于淋巴器官中，是长期T细胞免疫的重要组成部分。美国埃默里大学的研究人员证实记忆性CD8 T细胞起源于一小部分的效应CD8 T细胞。这一发现有助解决免疫学家们对记忆性T细胞来源的争论。研究者通过在小鼠体内追踪记忆性CD8 T细胞的基因表达和DNA甲基化模式，并将它们与初始CD8 T细胞和效应CD8 T细胞进行比较得出这一结论。研究人员发现了在初始CD8 T细胞中开启的、在效应CD8 T细胞中关闭而随后在记忆性CD8 T细胞中再次开启的编码L-selectin的基因。研究者还发现Dnmt3a DNA甲基化酶参与调节记忆性CD8 T细胞的产生。

9、Nature：肿瘤血管与免疫系统之间的相互作用

肿瘤中形成的血管是有缺陷的，使肿瘤血管正常化可能为治疗提供新的思路。美国贝勒医学院的研究者研究了肿瘤微环境中血管与免疫之间的关系，发现辅助性T（Th）细胞在血管正常化中起到关键作用。血管正常化相关基因的表达与T细胞免疫激活信号通路有关联。血管正常化存在缺陷的小鼠，进入肿瘤的T细胞减少。抑制Th细胞活性，血管正常化受阻；增强 Th细胞活性，血管正常化能力变强。血管正常化与免疫系统之间的调节确实是互相的。这个研究结果，作为T细胞的一个亚型，Th细胞在血管生成和免疫中均有重要作用。Th细胞有可能是抗血管生成治疗和免疫治疗的标志物和决定因素。

10、Cell：干扰素γ增加Treg细胞脆性促进抗肿瘤免疫

Treg细胞表达转录因子Foxp3，分泌抑制性炎症因子IL10，维持免疫系统的动态平衡。许多肿瘤中Treg细胞过度增殖，抑制免疫反应，降低免疫治疗疗效。匹兹堡大学的研究人员发现大约90%肿瘤组织浸润Treg细胞表达一种叫做Neuropilin-1（Nrp1）的蛋白。如果选择性敲除Treg细胞中的这一基因，能够大大提高黑素瘤小鼠模型的生存率，且并不引起机体发生其它的过度免疫反应。敲除Nrop1基因的Treg细胞会分泌干扰素γ，干扰素γ可以影响周围正常的Treg细胞，增加这些Treg细胞脆性，降低其免疫抑制功能。这样会改变肿瘤组织的微环境，使抑制免疫反应的肿瘤内Treg细胞失去功能，并且转化为一定的促进免疫反应的TH1型T细胞。这一研究表明，靶向肿瘤内部的Treg细胞对于肿瘤的免疫疗法至关重要。降低Nrp1蛋白表达在免疫治疗中具有重要意义。

看了上述大牛的文章是否心动？不难发现，调控发育分化、免疫应答的各种细胞因子, 尤其是趋化因子和炎症因子,在上述研究中发挥着重要作用。例如趋化因子在稳态时指导淋巴细胞生理性迁徙和定位，指导淋巴细胞出血管、循环；在机体受感染时，能募集单核、粒细胞、T细胞、NK细胞至感染部位发挥作用，与炎症因子等细胞因子一起调节免疫应答。不仅是肿瘤研究领域的，以下研究人员对了解趋化因子和其它细胞因子的变化也特别感兴趣：

• 心血管疾病

• 神经退行性疾病

• 肺部疾病，如哮喘、细菌性肺炎、肺结节

• 病毒感染，如HIV

• 自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮

• 各种炎症性疾病

• 伤口修复

• 器官移植

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来源：生物谷