粉状蛋白要走多远的路，才能称为真正的靶点？

今天卫材和百健宣布二者共同开发的阿尔茨海默病药物、粉状蛋白抗体BAN2401在一个二期临床试验中错过一级终点。这个856位早期AD病人参与的二期临床采用一种新颖的设计，希望能比传统设计更早看到疗效信号。5个剂量组使用12个月后，AD复合指标（ADCOMS）恶化未能减轻25%以上，错过一级终点。但这个试验也并未被终止，预期18个月时将测量ADCOMS、CDR-SB 中枢粉状蛋白水平等指标。这些二级终点即使成功也令BAN2401进入三期临床疑问重重。百健今天下滑3%。

药源解析

AD是现在最大的未满足医疗需求之一。随着人口的老龄化，这个疾病带来的社会、经济负担会迅速恶化。目前为止没有任何药物能逆转、甚至缓解恶化速度，已有药物只能改善症状。基因学研究显示粉状蛋白合成与AD直接相关，这个含糊其辞的提示令制药业赴汤蹈火、前赴后继。但基因学并不能预测在什么时候、以何种方式、清除哪种形式的粉状蛋白可以产生足够的疗效，过去几年抑制粉状蛋白合成和清除不同形态、不同阶段粉状蛋白的药物无一例外在晚期临床试验失败。

2015年百健的aducanumab在一个一期临床显示一定疗效，重新唤起人们对这个机理的希望。尽管这个试验分组不够均匀，量效关系欠佳、并观测到较为严重的ARIA副作用，但还是成为乌云中的一点亮光。在这个数据感召下，罗氏今年重新启动了已经失败ganetenerumab的三期临床。早期粉状蛋白抑制剂的临床试验设计存在一些缺陷，如有些患者根本不是AD患者、介入时间太晚、药物剂量太低未能降低粉状蛋白浓度等。去年Solanezumab的Exp3试验纠正了所有这些缺陷，但仍以失败告终。今年默沙东的BACE抑制剂verubecestat在一个叫做EPOCH的二/三期临床因成功机会渺茫被外部专家组提前终止，令整个假说陷入更深刻危机。

BAN2401是一个人源化粉状蛋白抗体，与其它所有进入临床的粉状蛋白抗体的结合区都不一样，所以乐观主义者会说这个试验别说还没被终止、就是失败了也不一定说明aducanumab、ganetenerumab不会成功。这个观点理论上没错，但操作上却令人非常纠结。制药工业在粉状蛋白假说上投入可能超过上百亿美元，但因为上面这个观点这些昂贵的教训对预测下一个三期临床能否成功价值有限。粉状蛋白战役打的缺少章法药厂有责任，但是如果粉状蛋白真的可以显著逆转AD，这么多药物即使存在这样那样缺陷也多少应该能看到一些疗效。虽然每个药物的结合位点、目标蛋白形式、人群等都有差异，所以下一个药物总有一定可能成功，但是已有数据显示粉状蛋白抗体最多也只能在部分人群显示轻微疗效。

这为制药业提出一个艰难的问题，即这个机理还要失败多少个晚期试验大家才能善罢甘休？How many roads must a man walk down before they call him a man? 虽然美国著名橄榄球教练Vince Lombardi 说过“Winners never quit and quitters never win”，但你还是要算一下成功的回报是否值得你的努力。业界的主流观点是AD是现在最大的未满足医疗需求，任何疗法都会成为超重磅药物。但是CETP抑制剂anacetrapib作为一个新机理药物在显示心血管收益后仍放弃上市申请说明生命有价。MH370现在肯定在地球的某个角落，但我们放弃了对这架失联飞机的寻找。粉状蛋白还存在与AD无关的可能，我认为制药业现在付出的巨大努力已经对得起这个模糊的假说。

来源：美中药源