Nat Cell Biol：科学家解读癌细胞如何“重写”自身生物钟得以存活

近日，来自南卡罗来纳大学的研究人员通过研究发现，肿瘤细胞能利用未折叠的蛋白反应来改变生物钟（昼夜节律）从而促进更多肿瘤生长，相关研究结果刊登于国际杂志Nature Cell Biology上。

图片来源：Hollings Cancer Center

肿瘤为了生长和扩散，癌细胞就必须制造比正常水平更多的核酸和蛋白质，因此其就会不断自我复制，然而在能增加蛋白质合成的正常细胞和癌细胞中，一小部分蛋白质并不会进行合适地折叠，当其发生时，细胞就会激活未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response），从而就能减缓新生蛋白的产生，同时一些错误折叠的蛋白也会重新进行折叠，最终，错误折叠蛋白的积累就会产生毒性诱发细胞死亡；然而癌细胞必须学会如何利用未折叠蛋白反应来减缓所需的蛋白合成，从而就能有效处理所积压的蛋白质，这或许就能帮助癌细胞在能杀灭正常细胞的环境下存活。

研究者J. Alan Diehl博士表示，通常我们能在肿瘤细胞中发现这种适应性的模式，肿瘤细胞所能干的事情就是利用细胞中已经存在的特殊通路来作为优势。然而目前研究者并不清楚癌细胞如何利用未折叠蛋白反应来影响昼夜节律，研究者发现，未折叠蛋白反应和昼夜节律能够联系在一起来调节细胞时钟，而且癌细胞也会利用未折叠蛋白反应来操控细胞的昼夜节律，从而使得癌细胞在能对正常细胞产生毒性的环境中存活。

研究者认为，未折叠蛋白反应在肿瘤中会发生改变，而且细胞也会建立昼夜节律钟，通过产生能随着白天和黑夜相协调的高低水平的特殊蛋白质来调节细胞代谢，目前其他研究人员已经在肿瘤细胞中发现了这种昼夜节律发生改变的现象，因此蛋白质的产生与昼夜节律密切相关，因此本文中研究人员就想通过研究确定是否蛋白质的错误折叠会改变癌细胞的昼夜节律。

在最开始的一系列实验中，研究者Diehl及其同事利用化学物质来激活骨肉瘤细胞中的未折叠蛋白反应，他们发现，当未折叠蛋白反应被激活后，其就会改变Bmal1蛋白的水平，而Bmal1蛋白是一种能随着白天和黑夜循环而水平不断变化的转录因子，其能调节主要的昼夜节律钟基因的表达，当细胞暴露于昼夜循环中时，Bmal1蛋白的水平在夜晚的数个小时内水平就会达到峰值，但当未折叠蛋白反应被化学性地激活后，Bmal1蛋白就会保持较低水平，从而诱发昼夜节律基因表达发生改变，当细胞中未折叠蛋白反应“机器”的主要部分缺失时，上述转化阶段就不会发生。

随后研究者发现，未折叠蛋白反应的功能非常像一个“经纪人”的角色，其能够帮助建立细胞的昼夜节律，随着未折叠蛋白反应被高度激活， Bmal1蛋白的水平也会持续下降；在光暗循环周期被突变逆转的啮齿类动物中，Bmal1蛋白的水平会停止上升和下降，这就是昼夜节律被干扰的明显信号，而转换到暴露光的模式下则会激活啮齿类动物机体中的未折叠蛋白反应。

那么这对于癌症的发生和发展意味着什么呢？研究者发现，当乳腺癌、胃癌或肺癌患者机体的细胞中含有较高水平的Bmal1蛋白时，这些患者往往会存活更长时间，而在Myc驱动的癌症中，未折叠蛋白反应往往会促进Bmal1蛋白的缺失，从而促进肿瘤生长，Myc驱动的肿瘤会失去昼夜节律，而正常细胞则拥有昼夜节律；相反，较高水平的Bmal1蛋白也会超越未折叠蛋白反应，进而促进蛋白继续合成，这对于肿瘤细胞是有害的，Bmal1蛋白会以这种方式来直接促进蛋白质合成。

这项研究中，研究人员首次发现，人类癌症能够通过Bmal1控制蛋白质合成来抑制昼夜几率，癌细胞会利用未折叠蛋白反应抑制Bmal1蛋白的合成及缩短细胞的昼夜节律来存活较长时间，这些研究结果对于非常重要，机体中每一个简单的细胞都有着自身的昼夜节律摆动，研究者发现，让癌细胞中的昼夜节律复位或能有效减缓肿瘤增殖。

那么，是否光暗周期的改变会诱发人类癌症产生呢？目前研究人员并不清楚是否癌症患者机体中昼夜节律的转换会诱发未折叠蛋白反应的改变，从而促进癌症发生，但相关研究结果或能帮助临床医生有效开发出增强当前癌症疗法治疗效果的新型手段；最后研究者表示，目前临床医生已经开始考虑以上述方式来安排患者的治疗，比如如果能在一天中的特殊时间点来让患者服药治疗，那么或许能够更加有效地对癌症进行靶向治疗，同时降低对正常细胞带来的疗法毒性效应。

原始出处：Yiwen Bu, Akihiro Yoshida, Nilesh Chitnis, et al. A PERK–miR-211 axis suppresses circadian regulators and protein synthesis to promote cancer cell survival. Nature Cell Biology 20, 104–115 (2017) doi:10.1038/s41556-017-0006-y

来源：生物谷