1、确认咖啡因单独制粒，含量不会降低，主要是分析方法可行。

2、以处方量对乙，分别加处方量从0%到100%不等的咖啡因，其它辅料按处方量加入，混匀后分别测含量，看咖啡因在对乙多少含量时，影响显著。

如果1可行，而2有区别，说明制剂的含量测定方法有改进的必要；如1不可行，说明分析方法有误，要修订。

3、个人感觉，分开制粒如果都不行的话，分析方法的影响值得考虑。

4、此种配方上市产品有很多，应该不是太特殊。

个人看法，仅供参考。

如果单独制粒后混合都有问题的话就这样试试看：先单独制粒分别测定含量，然后再混合，再次测定含量。在根据混合后测定的含量计算出单独颗粒的含量。如果两次的含量测定有明显的差异就说明咖啡因与对乙酰氨基酚之间存在反应的问题或是含量测定的方法有干扰什么的！要是两者的含量无明显变化，那就得从你的混合工艺上找原因了！

建议寻找不稳定的原因所在啊，是两主药的配伍问题，还是分析方法问题，还是工艺问题?如果是两药配伍问题，可考虑制成双层片，两药各占一层，现在的双层片压片机国内很多，技术成熟，而且也不太贵。如果是工艺问题，比如不适合湿法制粒，可考虑直接压片，或者干法制粒；如果是制备环境的温湿度不合适，也可以做专门控制。总之，个人认为找到真正的原因所在很重要也很关键。